Topiramate, prégabaline, valproate : de nouvelles données confortent les risques liés à l’exposition in utero

Voilà de quoi redoubler de vigilance vis-à-vis de certains antiépileptiques contre-indiqués chez les femmes enceintes ou susceptibles de tomber enceinte. Ce 30 juin, l’Agence nationale de sécurité du médicament (ANSM) rapporte l’émergence de « nouvelles données importantes » concernant les risques de l’exposition in utero à trois molécules. À commencer par le topiramate.

Le topiramate associé à un risque de troubles du neurodéveloppement

Pour rappel, le topiramate, indiqué dans le traitement de l’épilepsie mais aussi de la migraine, était déjà contre-indiqué pendant la grossesse. « Chez la femme enceinte, ainsi que chez la femme en âge d’avoir des enfants et n’utilisant pas de méthode de contraception hautement efficace, le topiramate ne doit pas être utilisé dans l’épilepsie sauf en cas de nécessité absolue, ne doit pas être utilisé dans la migraine, ne doit pas être utilisé dans toute autre situation hors de l’autorisation de mise sur le marché », insiste l’ANSM. Et pour cause : la molécule est connue pour son caractère tératogène. En effet, l'exposition in utero expose l’enfant à naître à un surrisque non seulement de petit poids de naissance mais aussi de fente labiale et palatine, d’hypospadias ou encore de microcéphalie.

Fin mai, une étude du JAMA Neurology a mis en évidence d'autres types de risques. Conduit sur des registres nordiques complétés entre 1996 et 2017, ce travail a inclus notamment des données concernant près de 25 000 enfants exposés in utero à au moins un médicament antiépileptique et ayant été suivis en moyenne jusqu’à leur 8e année de vie, rapporte l’ANSM. Résultat : « cette large étude épidémiologique (met) en évidence un risque de survenue de troubles du spectre autistique multiplié par un facteur 2,77 et de déficience intellectuelle multiplié par 3,47, chez les enfants dont la mère atteinte d’épilepsie a été exposée au topiramate en monothérapie durant sa grossesse », s’alarme l’agence, qui considère ces chiffres comme une « nouvelle information majeure de sécurité ».

Dans ce contexte, l’instance a sollicité une évaluation européenne « de ces données et (de) leurs conséquences potentielles sur l’utilisation de ce médicament ». Quoi qu’il en soit, pour l’ANSM, les prescripteurs ne doivent pas attendre les conclusions de cette expertise pour redoubler de vigilance. « Nous demandons aux professionnels de santé et aux patientes de prendre en compte dès à présent (les nouveaux risques du topiramate) », souligne-t-elle. 

Prégabaline : risque de malformations confirmées

Autre molécule pointée par l’ANSM : la prégabaline, antiépileptique utilisé non seulement dans « le traitement de l’épilepsie partielle avec ou sans généralisation secondaire » mais aussi contre les douleurs neuropathiques ou le trouble anxieux généralisé (TAG).

Alors que la prégabaline était jusqu'à présent déconseillée pendant la grossesse « par mesure de précaution », une étude observationnelle encore une fois nordique « portant sur plus de 2 700 grossesses exposées à la prégabaline au cours du premier trimestre réalisée dans 4 pays du Nord de l’Europe » confirme les doutes. Comme le résume l’ANSM, selon ce travail, les enfants exposés in utero présenteraient un risque de malformations – en particulier du système nerveux, de l’œil, du visage, du système urinaire ou des organes génitaux – accru d’un facteur 1,5.

De quoi « conforter la nécessité de ne pas utiliser ce médicament pendant la grossesse sauf en l’absence d’alternative thérapeutique », estime l’instance, d’après qui la notice et le RCP des spécialités contenant de la prégabaline (Lyrica et génériques) seraient « en cours de mise à jour ».

Les risques du valproate également à prendre en compte chez les hommes

Enfin, l’ANSM revient aussi sur les risques associés au valproate et à ses dérivés, utilisés dans le traitement de l’épilepsie ou des troubles bipolaires.

Depuis l'affaire de la Dépakine, le médicament et ses génériques sont « formellement contre-indiqués pendant la grossesse dans la prise en charge des troubles bipolaires » et à écarter chez les femmes enceintes épileptiques – sauf en l’absence d’alternative thérapeutique. Dans les deux pathologies, le valproate est aussi contre-indiqué chez les femmes en âge de procréer « sauf en cas d’inefficacité ou d’intolérance aux autres traitements et si toutes les conditions du programme de prévention de la grossesse sont respectées». 

De nouvelles données obtenues dans le cadre de l'évaluation européenne appuient encore ces contre-indications puisqu'il se dégage un risque additionnel de malformations oculaires. De plus, le risque malformatif global, jusqu’à présent estimé à 10,73 %, est réévalué à 11 %.

En outre, d’autres données récentes suggèrent aussi que le valproate pourrait être évité chez certains hommes adultes. Car des troubles de la fertilité masculine sous traitement se précisent. « Chez l'homme, l’administration du valproate peut nuire à la fertilité (diminution de la mobilité des spermatozoïdes en particulier) », rapporte l’ANSM, qui souligne cependant le caractère réversible de cet effet indésirable au mois trois mois après arrêt du traitement – et « possiblement » après diminution des doses. « Les professionnels de santé doivent informer leurs patients qui auraient un projet de parentalité », incite l’ANSM.