Comment améliorer l’efficacité antitumorale des anti-PD-1 ? Le récepteur PD-1 n’avait pas révélé tous ses secrets et des chercheurs américains montrent qu’inhiber la dimérisation du récepteur pourrait être une nouvelle stratégie complémentaire en oncologie. Les maladies auto-immunes pourraient également bénéficier de cette nouvelle cible, mais cette fois en l’activant, le PD-1 diminuant la réponse immunitaire. Les résultats sont publiés dans Science Immunology.
« Nos résultats apportent de nouveaux éclairages sur le fonctionnement moléculaire de la protéine PD-1 des cellules immunitaires, qui a un rôle pivot dans le développement des générations actuelles des immunothérapies du cancer et qui se révèle essentiel dans celui de la nouvelle génération d’immunothérapies pour les maladies auto-immunes », commente l’immunologiste Jun Wang, du centre contre le cancer du NYU Langone et co-investigateur senior de l’étude.
La révolution incomplète des immunothérapies du système PD-1
Ces dernières années, l’immunothérapie a révolutionné la prise en charge de plusieurs cancers, en particulier avec les anti-PD-1, ces inhibiteurs de checkpoint, qui permettent au système immunitaire d’être de nouveau activé. Les récepteurs PD-1, présents à la surface des lymphocytes T, participent en effet à la régulation des cellules T, quand ils se lient à leurs ligands PD-L1 ou PD-L2 : les récepteurs « éteignent » l’activation des cellules T et entraînent une tolérance immunitaire. Le cancer peut s’en servir à son compte en exprimant le ligand PD-L1 afin de désarmer le système. En « réveillant » le système immunitaire, les antagonistes de PD-1 et de PD-L1 permettent alors de contrer l’échappement tumoral mis en place. Mais, seul un tiers des patients sont répondeurs et améliorer la réponse au traitement est un champ de recherche investi par les scientifiques.
À l’inverse, un ralentissement de la voie de signalisation PD-1 peut être néfaste dans les maladies auto-immunes telles que la polyarthrite rhumatoïde, le lupus ou le diabète. Le système immunitaire n’est plus régulé et des agonistes de PD-1 ont déjà montré des résultats prometteurs dans des essais cliniques.
Une dimérisation nichée au sein de la membrane cellulaire
Jusque-là, le récepteur PD-1 était considéré comme fonctionnant en monomère, contrairement à de nombreux récepteurs. L’équipe du NYU Langone Health’s Perlmutter Cancer Center et de l’Université d’Oxford apporte une nouvelle compréhension de l’axe PD-1 : in vitro ce récepteur peut aussi s’apparier et former des dimères avec ses ligands PD-L1 et PD-L2, mais via des interactions au sein des domaines transmembranaires. C’est là que réside l’explication de pourquoi ce phénomène était difficile à identifier : les autres récepteurs forment des ponts entre eux dans leur segment extracellulaire.
Dans un modèle murin de mélanome, les chercheurs ont constaté que la dimérisation de PD-1 était associée à une réponse antitumorale plus faible, quand à l’inverse empêcher ce processus d’appariement boostait l’activité contre le cancer. La propension de PD-1 à se dimériser était ainsi corrélée à sa capacité à inhiber les réponses immunitaires et l’activité cytotoxique des cellules T. De plus, dans un modèle murin de diabète de type 1, les scientifiques ont observé que limiter la dimérisation de PD-1 aggravait le processus auto-immun.
« Notre objectif désormais est d’utiliser cette nouvelle connaissance sur le fonctionnement de PD-1 afin de déterminer si affaiblir cette dimérisation pourrait rendre les immunothérapies plus efficaces et, tout aussi important, de voir si la renforcer pourrait aider à mettre au point des agonistes qui calment les cellules T suractivées afin de ralentir l’inflammation dans les maladies auto-immunes », explique le biologiste Xiang-Peng Kong et co-investigateur senior de l’étude.
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