Covid-19 : 1/4 des formes sévères pourraient être associées à des anomalies de l'interféron de type 1

En cette quatrième vague d’épidémie de Covid-19, la piste d’une prédisposition génétique et immunitaire aux formes sévères d’infection à SARS-CoV-2 se confirme. En témoignent deux études franco-américaines ayant impliqué l’Institut Imagine de l’AP-HP et l’Université Rockefeller de New-York parues la semaine dernière dans la revue Science Immunology.

Près de 5 % des formes sévères liés à des anomalies génétiques

Voilà en fait plus d’un an que l’hypothèse génétique est avancée. Dès juin 2020, un travail d’association pangénomique publié dans le NEJM avait en effet trouvé plusieurs loci de susceptibilité aux formes graves sur des gènes codant pour diverses « fonctions potentiellement pertinentes pour le Covid-19 ».

Les auteurs de la présente étude se sont eux aussi employés à chercher de telles anomalies, en se concentrant pour leur part sur un ensemble de gènes codant la voie de l’interféron de type 1 (IFN I), cytokine clé de la réponse immunitaire aux infections virales. Ainsi avaient-ils déjà mis en évidence, dans une première étude publiée à l'automne dernier, 13 loci de susceptibilité qui pourraient expliquer 3,5 % des cas graves de Covid-19.

Loin de s’arrêter à ce résultat, les chercheurs ont poursuivi leur recherche d’anomalies génétiques susceptibles de perturber la production ou l'activité de l’IFN I. Partant du constat que les hommes apparaissent plus vulnérables au SARS-CoV-2 que les femmes, ils ont orienté ce nouveau travail vers le chromosome X. « En pratique, ils ont séquencé le chromosome X de 1 202 patients de sexe masculin ayant [développé] une forme grave » puis « comparé toutes ces séquences entre elles et avec celles de sujets d’un groupe contrôle ayant contracté le Covid-19 dans des formes asymptomatiques ou légères », résume l’AP-HP.

Résultat : les auteurs ont identifié de nouvelles variantes génétiques associées à une perte de fonction du gène TLR7, qui code le Toll Like Receptor 7, lui-même impliqué dans la cascade de production d’IFN I. Ces anomalies ont été retrouvées chez 16 des sujets gravement atteints par le Covid-19 – mais chez aucun individu ayant développé une infection légère ou asymptomatique. Ainsi les auteurs concluent-ils que plus d’1 à 2 % des hommes pourraient être concernés.

Au total, d’après cette première série d’études, près de 5 % des cas graves de Covid-19 pourraient donc s'expliquer par une prédisposition génétique, et plus précisément par des anomalies touchant les gènes codant les éléments de la voie de l'IFN I.

15 à 20 % des cas graves associés à des auto-anticorps anti-IFN I

De même, un autre type de susceptibilité au Covid-19 grave, cette fois immunologique, est également soupçonné depuis plusieurs mois.

En effet, en octobre dernier, l’équipe franco-américaine s’était également intéressée à d’autres facteurs individuels, d'origine immunitaire, eux aussi capables de perturber la synthèse et surtout l’activité de l’IFN I. Dans une première recherche, elle avait alors identifié des auto-anticorps anti-IFN I – capables de perturber l’action de la cytokine contre la réplication virale – chez plus de 10 % d’un échantillon de 987 patients sévèrement touchés par le Covid-19. Au contraire, ces auto-anticorps n’avaient été détectés chez aucun des volontaires d’un groupe de 663 personnes asymptomatiques ou légèrement affectées par le SARS-CoV-2.

Cet été, les chercheurs ont reproduit leur recherche d’auto-anticorps anti-IFN I. Mais cette fois auprès d’une cohorte internationale plus vaste (plus de 3 500 patients présentant une forme critique de Covid-19, 623 manifestant une forme sévère de l’infection, plus de 1 600 infectés asymptomatiques ou paucisymptomatiques, et plus de 34 000 sujets contrôle sains) et avec un seuil de détection des auto-anticorps 100 fois moindre. Aussi ont-ils trouvé, parmi les sujets ayant présenté une forme grave de Covid-19, une prévalence de ces auto-anticorps non de 10 % mais de 15 à 20 %, résume l’AP-HP.

L’âge : un facteur de risque lié aux auto-anticorps

L’implication de ces auto-anticorps anti-IFN I dans les formes sévères d’infection à SARS-CoV-2 pourrait expliquer que l’âge compte parmi les principaux facteurs de risque de Covid-19 grave. Car les chercheurs ont aussi trouvé que la proportion de sujets présentant ces anti-anticorps augmentait avec l’âge. De fait, parmi les 34 000 individus sains recrutés pour l’étude, seuls 0,2 à 0,5 % des moins de 65 ans présentaient de tels anticorps, contre 4 % des 70-79 ans, et même 7 % des 80-85 ans, synthétise l’AP-HP.