Les différents mécanismes impliqués dans la genèse de la plaque d'athérosclérose restent, en partie, inconnus. Plusieurs stades ont été décrits et les molécules qui jouent un rôle prépondérant dans cette genèse ont cependant été identifiées. Parmi elles, les macrophages.
Deux études publiées cette semaine - l'une dans « Science » (1), l'autre dans « Nature Communications » (2) - apportent un nouvel éclairage sur les mécanismes impliqués dans la régulation des macrophages, et sur leur fonctionnement au cours de la genèse de la plaque.
La toute première étape dans la formation de l'athérome correspond à la pénétration de lipoprotéines (LDL) du sang vers l'espace sous-endothélial de la paroi artérielle. Ce passage stimule le recrutement de monocytes circulants, qui adhèrent à la surface de l'endothélium et, à leur tour, le traversent. Dans l'espace sous-endothélial, ces monocytes se transforment en macrophages, qui vont être impliqués dans de nombreuses étapes de l’athérosclérose (production de cytokines inflammatoires, de métalloprotéinases, etc.).
PARP9 et PARP14
Dans l'étude de « Nature medicine », une équipe menée par Dr Masanori Aikawa, du « Brigham and women's hospital » à Boston, a découvert deux protéines impliquées dans la régulation de l'activation des macrophages : PARP9 et PARP14. Dans leurs expériences de laboratoire, l'inhibition de l'expression du gène PARP14 a entraîné une suractivation des macrophages, tandis que l'inhibition de l'expression du gène PARP9 avait l'effet inverse. Les chercheurs espèrent avoir découvert de nouvelles cibles génétiques, potentiellement thérapeutiques.
Dans « Science », une équipe menée par le Dr Jan van Deursen, de la Mayo Clinic à Rochester, dans le Minnesota, s'est attelée à bloquer non pas l'activation des macrophages mais leurs effets. Dans l'espace sous-endothélial, certains macrophages se gorgent de LDL oxydés. Ce sont les macrophages dits « spumeux » qui, par un mécanisme encore inconnu, permettent la recrudescence de nouveaux monocytes pour alimenter la formation de la plaque.
L'équipe montre chez la souris que certaines de ces cellules spumeuses présentent des marqueurs de sénescence cellulaire. En éliminant les cellules sénescentes à l'aide d'un traitement moléculaire, les chercheurs ont réussi à réduire de 60 % la formation de la plaque. En travaillant sur des souris à des stades plus avancés de la maladie, le traitement anti-senescence des macrophages spumeux aurait permis de réduire l'instabilité de la plaque d'athérome – instabilité qui est à l'origine de la formation des thrombus.
« En se débarrassant des « vieux » macrophages par un traitement anti-sénescence, on réduit la formation de la plaque à un stade précoce, et on réduit la probabilité de thrombus aux stades tardifs de la maladie », conclut le Dr van Deurson. Reste à étudier l'hypothèse chez l'homme.
(1) Childs BG et al. «Senescent intimal foam cells are deleterious at all stages of atherosclerosis», Science
(2) Iwata H et al. «PARP9 and PARP14 cross-regulate macrophage activation via STAT1 ADP-ribosylation.», Nature Communications
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