Le tafamidis diminue le risque de décès dans la cardiomyopathie amyloïde TTR

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Publié le 28/08/2018

Le tafamidis en prise orale s'est révélé bénéfique à plus de 30 mois de traitement sur la mortalité toutes causes et la fréquence des hospitalisations cardio-vasculaires dans la cardiopathie amyloïde liée à la transthyrétine (TTR).

Les résultats de l'étude ATTR-ACT, un essai de phase 3 randomisé contre placebo et en double aveugle, ont été présentés ce lundi au congrès de l'European Society of Cardiology à Münich, avec une publication avancée en ligne dans « The New England Journal of Medicine ».

Premier médicament ayant une efficacité

Cette molécule est la première à montrer une efficacité dans cette maladie rare, jusque-là sans traitement spécifique. La cardiomyopathie amyloïde TTR touche en majorité des hommes de plus de 60 ans. L'infiltration amyloïde entraîne des insuffisances cardiaques, des blocs de conduction ou des arythmies supraventriculaires. La survie après la diagnostic oscille entre 2 et 6 ans, à 2,5 ans en médiane.

Le tafamidis se lie à la transthyrétine et la stabilise, empêchant sa dissociation en monomères. La molécule ne s'est pas avérée bénéfique dans la neuropathie amyloïde. En revanche, l'essai de phase 2 dans la cardiomyopathie amyloïde a été encourageant.

Un diagnostic difficile et tardif

Le diagnostic de cardiomyopathie amyloïde est difficile et souvent posé tardivement, le diagnostic de référence reposant sur la biopsie. La maladie peut être due à des dépôts de TTR avec mutation (TTR muté) ou de type sauvage (TTR wild-type). Des méthodes non invasives sont développées : recherche de mutations du gène TTR (il en existe environ 120 connues), tracé ECG, écho cardiaque, IRM cardiaque. Des antécédents familiaux de maladie neurologique et/ou cardiaque peuvent orienter vers des mutations TTR.

Dans cet essai international, les patients inclus avaient une cardiomyopathie confirmée à la biopsie cardiaque ou non cardiaque (graisse, tube digestif, glande salivaire, moelle osseuse). De plus, pour les TTR wild-type, c'est-à-dire sans mutation retrouvée, la présence de la protéine précurseur de la transthyrétine était confirmée à l'immunohistochimie, la scintigraphie ou la spectrométrie de masse.

Une méthodologie originale

L'essai a randomisé les 441 patients selon un ratio 2:1:2 pour recevoir 80 mg de tafamidis, 20 mg de tafamidis ou un placebo pour une durée de 30 mois. Les auteurs ont utilisé une méthode Finkelstein-Schoenfeld, qui permet « d'augmenter la sensibilité et la puissance de l'analyse des plus petites cohortes et de prioriser l'importance de la mortalité, tout en prenant en compte la morbidité », écrivent-ils.

Pour le critère composite, la mortalité toutes causes et les hospitalisations de cause cardiovasculaire étaient significativement moins fréquentes chez les 264 patients ayant pris du tafamidis par rapport aux 177 patients ayant pris du placebo. En particulier, le tafamidis était associée à une mortalité toutes causes plus faible que le placebo (respectivement de 78 sur 264, soit 29,5 % par rapport à 76/177, soit 42,9 %). De la même façon, le taux d'hospitalisations pour cause cardiovasculaire était de 0,48 par an pour les groupes tafamidis par rapport à 0,70 par an pour le groupe placebo.

D'autres médicaments à l'étude

Pour les critères secondaires, le déclin à 30 mois de la distance parcourue au test de marche sur 6 minutes était plus faible dans les groupes tafamidis par rapport au groupe placebo, comme le déclin des scores au questionnaire Kansas City (KCCQ-OS). La tolérance était identique dans les deux groupes.

D'autres options thérapeutiques sont à l'étude pour traiter la neuropathie et la cardiomyopathie liée à l'amylose TTR, comme le patisiran (petit ARN interférant) et l'inotersen (oligonucléotide antisens), écrivent dans un éditorial Cristina Quarta et Scott Solomon, respectivement de l'University College London et du Brigham and Women's Hospital (Boston). « Néanmoins, les résultats d'ATTR-ACT donnent de l'espoir aux patients ayant cette maladie dévastatrice », concluent-ils.