Les premiers pas des antiviraux de seconde génération

« Notre objectif est d’obtenir des traitements pan génotypiques plus courts, en générant le moins possible de résistances », souligne Scott Brun, vice-président Abbvie, Pharmaceutical Development. À ce titre, les premiers résultats obtenus avec l’ABT-493 et l’ABT-530 dans le traitement de l'hépatite C, présentés lors du congrès de l’EASL (Barcelone) sont très prometteurs.

Trois essais ont porté sur l’association de deux molécules : l’ABT-493 qui est un inhibiteur de protéase NS3A/4A et l’ABT-530, inhibiteur NS5A. Tout d’abord deux études de phase 2, Surveyor 1 et 2 qui ont étudié l’efficacité et la tolérance de l’association, à plusieurs posologies, chez des patients infectés par tous les génotypes naïfs ou n’ayant pas répondu à un traitement par interféron. Avec des traitements de 8 ou 12 semaines, les posologies les plus efficaces étant de 300 mg/j pour l’ABT-493 et de 120 mg/j pour l’ABT-530 en une prise quotidienne. Dans le génotype 1, le taux de SVR se situe entre 97 et 100 %, sans ribavirine et avec un traitement de 8 semaines. Le même protocole donne 98 % de SVR dans le génotype 2, en incluant dans les deux cas des patients naïfs ou pré-traités.

Les résultats dans le génotype 3 étaient très attendus car on sait que ce génotype, très répandu, est difficile à traiter : chez des patients non cirrhotiques, on observe 97 % de SVR, sans ribavirine et avec 8 semaines de traitement chez des cirrhotiques, naïfs, l’association assure 100 % de SVR, avec 12 semaines de traitement mais sans que l’adjonction de ribavirine ne semble avoir d’influence sur le résultat. Enfin, dans les génotypes 4, 5, et 6 (patients naïfs ou prétraités), l’association donnée pendant 12 semaines, sans ribavirine, procure là encore 100 % de SVR.

Situation d’échec

Magellan-1 s’adresse à des patients peu nombreux mais pour lesquels on dispose de peu d’options : infectés par le génotype 1 mais n’ayant pas répondu à un traitement par les antiviraux directs de première génération. Dans ces cas, l’association ABT-493/ABT-530, donnée pendant 12 semaines assure 91 % de SVR (et même 96 % si l’on inclut les échecs qui ne sont pas imputables à la virologie) : sans ribavirine associée le taux est encore de 86 %. Dans ces trois essais, le profil de tolérance est bon, les effets secondaires étant dominés par des céphalées, de la fatigue et des nausées ; mais les sorties d’essai pour effets indésirables sont exceptionnelles.

Approche globale

Scott Brun, comme le Pr Christophe Hézode (Créteil) font remarquer qu’il s’agit encore de résultats préliminaires – mais très encourageants. Pour Scott Brun, ils illustrent la volonté d’Abbvie de traiter tous les patients infectés par HCV, dans le monde entier « ce qui impose une démarche pan génotypique et des traitements raccourcis le plus possible ». Cela passe aussi par une réponse efficace apportée aux patients ayant échappé aux antiviraux de première génération. Mais conclut Scott Brun, ce travail passe aussi par la poursuite du développement des molécules déjà commercialisées, comme Viekirax et Exviera : recherche de protocoles plus courts, avec ou sans ribavirine… Avec de nouvelles démonstrations apportées à Barcelone, notamment dans des sous-populations : présence de résistances RAV à l’inclusion, patients présentant une insuffisance rénale chronique… Sans parler de la confirmation de l’efficacité et de la tolérance des protocoles dans la « vraie vie », c'est-à-dire en dehors des essais cliniques (études allemandes et israéliennes).