DE NOTRE CORRESPONDANTE
CERTAINS PATIENTS infectés par le VIH-1 deviennent résistants aux thérapies antirétrovirales hautement actives, d’où la nécessité de développer de nouvelles approches pour combattre l’infection VIH-1.
Les aptamères ARN, des oligonucléotides synthétiques qui sont sélectionnés in vitro à partir de banques de séquences aléatoires afin de fixer des ligands très spécifiques, représentent une nouvelle classe d’agents anti-VIH potentiellement puissants.
Une autre approche expérimentale contre le VIH repose sur les petits ARN interférents (ARNsi). Ces ARNsi sont des petits ARN de 21-22 nucléotides parfaitement complémentaires de leurs ARNm cibles qu’ils dégradent, empêchant ainsi l’expression du gène correspondant. Les ARNsi, en ciblant des transcrits du VIH ou des ARNm de l’hôte, peuvent réguler négativement l’expression des gènes viraux et inhiber la réplication du VIH-1. Leur délivrance systémique in vivo reste toutefois un défi pour leur application clinique.
Une équipe américaine, codirigée par John Rossi (Beckman Research Institute of the City of Hope, Duarte, CA) et Ramesh Akkina (Colorado State University, Fort Collins), a maintenant combiné ces deux approches.
Les chercheurs avaient précédemment montré in vitro qu’un aptamère anti-gp120 du VIH-1, qui se fixe à la protéine d’enveloppe gp120 du VIH-1, pouvait neutraliser l’infection VIH-1 ; cet aptamère pouvait en outre se fixer sur les cellules infectées par le VIH-1 (qui expriment à leur surface la protéine gp120) et délivrer au sein de ces cellules un ARNsi ciblant les ARNs tat/rev du VIH-1.
Ils ont maintenant établi l’efficacité anti-VIH de ces agents dans un modèle in vivo. Leur étude est publiée dans la revue « Science Translational Medicine ».
Ils ont choisi pour modèle une souris humanisée récemment développée (souris RAG-hu) hébergeant une hématopoïèse humaine. Dans ce modèle animal, la réplication du VIH-1 et la baisse des cellules T CD4+ simulent ce qui est observé chez les patients infectés par le VIH ; ces souris peuvent en effet avoir des virémies chroniques qui peuvent durer plus d’un an et une baisse continue des T CD4+. L’avantage de ce modèle murin par rapport au modèle simien est que la souris humanisée peut être infectée par n’importe quelle souche VIH-1, tandis que les modèles simiens requièrent l’utilisation du SIV ou d’hybrides SIV-VIH.
Les résultats montrent que le traitement avec l’aptamère anti-gp120 ou avec l’aptamère-ARNsi permettent de supprimer la réplication virale par plusieurs ordres de grandeur et préviennent la baisse des cellules T CD4+.
En comparaison de l’aptamère seul, la combinaison aptamère-ARNsi entraîne un effet antiviral significativement plus long qui s’étend sur plusieurs semaines au-delà de la derniere dose injectée.
« L’aptamère agit donc comme un agent neutralisant du VIH à large spectre, et comme un véhicule de délivrance de l’ARNsi », notent les chercheurs.
Autre avantage de cette approche, puisque ces ARN ne sont pas antigéniques : ils peuvent être administrés de façon répétée sans crainte de réponse immunologique, à la différence des agents conjugués aux anticorps. De plus, cette approche peut être facilement adaptée pour éviter la résistance virale.
« L’agent combiné aptamère-ARNsi procure une approche thérapeutique non toxique et attrayante pour le traitement de l’infection VIH », concluent les chercheurs.
À la recherche d’un partenaire.
« Le principal défi pour conduire des essais cliniques, confie au " Quotidien " le Dr John Rossi, est de trouver un partenaire (une entreprise ou autre) qui pourra nous aider à produire l’aptamère-ARNsi sur une grande échelle. Il nous faudra aussi mener des études animales supplémentaires pour découvrir le dosage et la biodistribution optimaux, mais de telles études ne sont pas des expériences à long terme et cette approche pourrait être évaluée en clinique dans un an ou deux, avec un soutien approprié. »
« De façon importante, cela ressemble à une bombe intelligente qui ne détruit que le virus et ne pénètre que dans les cellules qui sont infectées par le virus », ajoute-t-il.
« Le grand défi avec le VIH est de débarrasser les patients de leurs réservoirs de VIH, et je crois que cette approche pourrait le faire. Il est possible qu’elle puisse être utilisée pour débarrasser les patients du VIH en attachant à l’aptamère des ARNsi toxiques qui déclencheront la mort cellulaire programmée, réduisant ainsi progressivement le réservoir des cellules infectées par le VIH. »
Science Translational Medicine, Neff et coll., 19 janvier 2011
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