Ce vendredi 2 décembre, l'AFM lance la 36e édition du Téléthon. En 2021, l'association avait collecté un total de 87 millions d'euros, en comptant les dons qui s'étaient poursuivis longtemps après l'événement. « Nous espérons égaler cette somme, affirme Laurence Tiennot-Herment, la présidente de l'AFM. Nous avons besoin de cet argent, ne serait-ce que pour honorer le financement des travaux déjà lancés avec notre soutien. »
La recherche est active avec plusieurs essais en cours. Et des maladies génétiques rares voient arriver des traitements. C'est le cas en particulier de l'amyotrophie spinale infantile (SMA) pour laquelle il existe aujourd'hui trois traitements disponibles : le sirop Evrysdi (risdiplam, une fois par jour, laboratoire Roche), la solution injectable Spinraza par voie intrathécale (nusinersen, un oligonucléotide antisens qui augmente la production de la protéine SMN, laboratoire Biogen) et la thérapie génique Zolgensma (onasemnogene abeparvovec, laboratoire Novartis). Mais pour arrêter la progression de la maladie, il est nécessaire de les administrer dès les premiers mois de vie. L'AFM-Téléthon a lancé une expérimentation du dépistage néonatal dans le Grand Est et en Nouvelle Aquitaine depuis le mois d'octobre. Mais elle regrette que, malgré ses demandes répétées, la SMA ne fasse pas partie des six pathologies actuellement dépistées à la naissance, ni des sept autres qui le seront à partir du 1er janvier 2023.
Dans la myopathie des ceintures PKRF, un essai a commencé tout récemment, sous la direction d'Isabelle Richard, chef de l'équipe « Dystrophie musculaire progressive » du Généthon, en France, au Danemark et en Angleterre, avec un premier patient traité en septembre.
Dans la myopathie de Duchenne, un essai tente de restaurer la production de la dystrophine. L'objectif est d'évaluer la sécurité et l’efficacité du traitement, et de déterminer la dose optimale chez les enfants, âgés de 6 à 10 ans encore en capacité de marcher. L'essai a été suspendu après la survenue d'une faiblesse musculaire chez le premier patient inclus en avril 2021. « Il s'agissait d'une réaction immunitaire liée à la mutation particulière du patient, assure Serge Braun, directeur scientifique à l'AFM-Téléthon. Le protocole a été revu, l'essai a pu reprendre et un nouveau patient a d'ores et déjà été traité. »
Le syndrome de Crigler-Najjar
Autre projet en cours : une thérapie génique du syndrome de Crigler-Najjar, maladie qui se caractérise par une accumulation anormale de bilirubine et une coloration jaune de la peau. Actuellement, les seuls traitements possibles sont la photothérapie, c’est-à-dire une exposition aux UV jusqu’à 12 heures par jour, et la greffe de foie (l'efficacité de l'exposition aux UV diminuant avec l'âge).
La technique expérimentée, développée depuis 2014, consiste à introduire un adénovirus AAV8 porteur du gène UGT1A1 codant pour une enzyme hépatique participant à la dégradation de la bilirubine. Six patients ont déjà été traités en France, en Italie et aux Pays-Bas, par un candidat médicament mis au point par l’équipe « Immunologie et thérapie génique des maladies du foie », dirigée par Giuseppe Ronzitti à Généthon.
Sur les six patients, les données à 24 semaines disponibles pour cinq d'entre eux semblent indiquer une bonne tolérance. « L’efficacité clinique est prouvée en l’état actuel de l’essai puisque le taux de bilirubine de ces patients est plus bas qu’avant le traitement et reste stable même après l’arrêt de la photothérapie. Il faut évidemment que cela perdure sur le long terme », se réjouit Giuseppe Ronzitti. La même approche pourrait être appliquée à d'autres pathologies comme les glycogénoses. « Le foie peut servir d'usine à médicament pour d'autres pathologies, prédit Guiseppe Ronzitti. Les hépatocytes ont l'avantage de se diviser très lentement, permettant au gène médicament de rester dans les cellules. »
Réduire le risque de rejet
L'équipe de Guiseppe Ronzitti travaille à augmenter l'efficacité du traitement. Son premier levier d'action : réduire le risque d'interférence par des immunoglobulines dirigées contre les virus adéno-associés (AAV). De tels anticorps sont non seulement présents chez les patients déjà traités, empêchant toute nouvelle tentative, mais aussi chez certains encore non traités, ce qui expliquerait une réponse partielle. Environ 40 % de la population serait séropositive pour les AAV.
Les chercheurs envisagent d'ouvrir une « fenêtre de tir » en diminuant le taux d'IgG le temps d'administrer le traitement. Ils utiliseraient pour cela l'Idefirix, un médicament ayant une AMM dans la désimmunisation en vue d'une greffe de rein. Des essais in vitro ont déjà donné des résultats encourageants.
La myopathie myotubulaire
L'Idefirix pourrait aussi être utile aux patients atteints de myopathie tubulaire. C'est également un vecteur AAV qui est utilisé pour introduire une copie fonctionnelle du gène MTM1, codant la myotubularine, chez des jeunes patients recrutés dans un autre essai financé par le Téléthon depuis 2017. Une restauration progressive de la fonction neuromusculaire a été constatée chez la majorité des 24 patients de l'étude. Les malades étaient de nouveaux capables de s'asseoir, de se tenir debout, de marcher et de respirer sans assistance ventilatoire. Malheureusement, quatre patients montrant des signes d’une pathologie hépatobiliaire préexistante sont décédés. Comme l'essai dans la myopathie de Duchenne interrompu temporairement, une investigation a dû être menée avant de pouvoir reprendre l'étude.
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