La forme dormante du Plasmodium vivax au niveau du foie, qui peut se réveiller des mois ou des années plus tard, est l'un des obstacles à l'éradication du paludisme. Des chercheurs du Massachusetts Institute of Technology (MIT) apportent dans « Cell Host and Microbe » un éclairage nouveau sur ce stade parasitaire jusque-là très peu connu.
L'équipe dirigée par Sangeeta Bhatia et Nil Gural rapporte le premier transcriptome des hypnozoïtes, ces parasites dormants difficilement accessibles dans le foie. Pour y arriver, les scientifiques se sont appuyés sur un modèle multipuits de co-culture cellulaire d'hépatocytes humains, qu'ils ont mis au point après des années de travail.
Un nouvel outil de recherche in vitro
Pour Sangeeta Bhatia, l'auteur sénior, ce travail de plus de 10 ans d'effort « va ouvrir la porte à la fois à la biologie de base de l'état de dormance et à la possibilité de meilleurs médicaments », s'enthousiasme-t-il. Le seul médicament capable de tuer les hypnozoïtes, la primaquine, ne peut être utilisé dans des campagnes d'éradication à grande échelle en raison du risque d'anémie hémolytique sévère en cas de déficit sévère en G6PD.
Tout ce travail repose sur le développement d'une plateforme de culture cellulaire in vitro. L'architecture particulière développée permet de créer un micro-environnement dans lequel les hépatocytes humains fonctionnent de la même manière qu'in vivo.
Les chercheurs ont montré que le Plasmodium vivax suit dans ce tissu hépatique in vitro les mêmes cycles que lors d'une infection naturelle. En particulier, des petites formes parasitaires observées partagent les caractéristiques des hypnozoïtes : persistance, sensibilité à la primaquine et capacité à se réveiller.
Aller vers de nouveaux antipaludiques et des biomarqueurs
L'équipe a testé l'efficacité de 6 candidats antipaludiques en développement sur les hypnozoïtes. Aucun des candidats n'a réussi à tuer ces formes dormantes, ce qui est concordant avec les résultats des premiers essais cliniques. Les chercheurs projettent d'aller plus loin et de tester une large collection de nouveaux composés pour le groupe non lucratif Medicines for Malaria Venture, qui possède une banque d'une centaine de candidats.
L'éclairage du premier transcriptome d'hypnozoïte est intéressant. Ces formes dormantes ne sont pas silencieuses sur le plan transcriptionnelle, comme ce qui aurait pu être attendu, mais expriment un sous-groupe de gènes différents par rapport aux formes actives.
À l'avenir, l'équipe de Sangeeta Bhatia envisage de réaliser le séquençage de l'ARN au niveau d'une seule cellule. L'idée est d'identifier des signatures génétiques afin de découvrir des voies de signalisation qui contrôlent l'état de dormance et la réactivation des hypnozoïtes. Cette approche pourrait suggérer de nouveaux médicaments potentiels dirigés spécifiquement contre les formes dormantes. L'équipe espère également pouvoir identifier des biomarqueurs pour dépister les sujets ayant une infection dormante indétectable.
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