DE NOTRE CORRESPONDANTE
« CES RÉSULTATS révèlent l'importance du gène HLA-C dans le contrôle du VIH, et en particulier du taux d'expression HLA-C À la surface cellulaire (sans doute des cellules infectées) », explique au « Quotidien » le Dr Mary Carrington du National Cancer Institute (États-Unis) qui a dirigé cette étude. « L'association entre le génotype et la charge virale VIH est forte et nous donne plus d'éléments pour comprendre comment notre système immunitaire procède pour nous protéger contre le virus. »
À ce jour, le locus HLA de classe 1 a été identifié comme le facteur génétique possédant la plus forte influence sur la progression de l'infection VIH. Les molécules HLA (Human Leucocyte Antigen) de classe 1 déterminent la force de la réponse immune envers le VIH à travers deux rôles : elles régulent la réponse immune acquise en présentant les épitopes antigéniques aux lymphocytes T cytotoxiques ; elles modulent la réponse immune innée en servant de ligands pour les récepteurs KIR sur les cellules tueuses naturelles.
Le locus HLA-B a reçu le plus d'intérêt, car les plus fortes associations génétiques ont été identifiées avec certains allèles HLA-B plutôt qu'avec le locus HLA-A ou HLA-C.
Toutefois, une récente étude génomique a montré qu'un variant génétique en amont du gène HLA-C (-35C/T) avait l'un des deux effets génomiques les plus forts sur la virémie à la phase précoce de l'infection par le VIH, même s'il n'a pas d'effet sur l'évolution du taux des CD4. Le variant -35C s'est révélé être associé à une faible charge virale et a des taux élevés d'ARNm HLA-C. L'équipe du Dr Carrington étend maintenant ces résultats, en montrant que ce variant -35C est aussi associé aux taux de protéine HLA-C.
Les chercheurs de cette équipe ont génotypé le variant (-35C/T) dans deux cohortes indépendantes de patients infectés par le VIH (n = 1 700), tous Américains d'origine européenne. Ils ont analysé l'effet du variant sur la charge virale dans une cohorte (n = 935) ainsi que son effet sur la progression de la maladie dans une autre cohorte (n = 763).
La phase précoce de l’infection.
Ils montrent que le variant -35 est fortement associé à la progression de l'infection VIH durant la phase précoce de l'infection, en influençant l'état d'équilibre de la charge virale, et dans une moindre mesure à la phase tardive de l'infection, en influençant le délai écoulé avant le décès.
Ils montrent que les allèles HLA-C qui sont associés à l'allèle -35C (ou en déséquilibre de liaison positif) sont exprimés à des taux plus élevés que ceux qui sont associés à l'allèle -35T.
De plus, les individus ayant une expression HLA-C élevée progressent plus lentement vers le sida et contrôlent mieux la virémie que ceux qui présentent une expression HLA-C faible.
« Nos résultats impliquent fortement la molécule HLA-C comme un déterminant majeur de la progression précoce et tardive de l'infection VIH », concluent les chercheurs.
« Des taux plus élevés d'HLA-C sur les surfaces cellulaires cibles pourraient aboutir en général à une présentation antigénique plus efficace aux lymphocytes T cytotoxiques ou améliorer l'activité des cellules NK, et de ce fait stimuler le système immunitaire et aboutir à un meilleur contrôle viral par l'hôte. »
Majorer l’expression ?
« Ces données suggèrent que des taux élevés d'HLA-C peuvent conférer un effet protecteur pour une raison ou une autre », précise au « Quotidien » le Dr Carrington. « La prochaine étape sera de découvrir pourquoi. Est-ce que ces taux élevés augmentent la réponse cellulaire T à la cellule infectée ou bien la réponse des cellules tueuses naturelles (Natural Killer Cell) ? Lorsque nous le saurons, nous pourrons peut-être envisager de majorer l'expression HLA-C chez les individus infectés par le VIH ; toutefois je pense qu'il est nécessaire de mieux comprendre le mécanisme de protection avec d'envisager comment on pourrait exploiter l'information a une fin thérapeutique. »
« Nous essayons maintenant de déterminer quel est le variant génétique précis responsable de cet effet. Nous ne pensons pas que le SNP-35 est lui-même causal. Nous pensons plutôt que quelque chose qui est en étroite association avec ce SNP sur le chromosome (c'est-à-dire en déséquilibre de liaison avec le SNP) est directement responsable de la variation du taux d'expression d'HLA-C, et agit ainsi sur le contrôle du VIH. Nous aimerions déterminer exactement quel est le variant causal afin de définir par quel mécanisme survient le changement d'expression », laisse-t-elle entrevoir.
Nature Genetics 22 nov. 2009, Thomas et coll., DOI: 10.1038/ng.486
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