Essai mortel à Rennes :  questions autour des récepteurs cannabinoïdes

« Il y a un problème majeur, massif, inédit en France, nous devons comprendre ce qui s'est passé mais rien ne justifie d'interrompre l'ensemble des essais cliniques », a affirmé lundi la ministre de la Santé, Marisol Touraine.

L'accident survenu lors d'un essai thérapeutique mené dans le centre clinique de Biotrial de Rennes, un laboratoire d'essais privés agréé par le ministère de la Santé, a conduit dimanche à la mort d'un patient et à l'hospitalisation de cinq autres. « Il s’agit d’un événement exceptionnel », souligne l'Agence nationale du médicament (ANSM) pour qui l'accident est « d'une gravité sans précédent ».

Ces six volontaires, des hommes âgés de 28 à 49 ans, participaient à un essai clinique visant à tester une nouvelle molécule du laboratoire portugais Bial contre la douleur et agissant sur les récepteurs cannabinoïdes.

Deux phases initiales

La demande déposée en avril pour l'essai de phase 1 du BIA 10-2474 répondait à toutes les garanties, selon l'ANSM, quand l'étude a été confiée au laboratoire d'essai français Biotrial. L'essai avait également reçu un avis favorable du Comité de protection des personnes Ouest VI (Brest) le 3 juillet 2015. « L’essai était composé de deux phases initiales pour lesquelles aucun effet indésirable grave n’a été rapporté. La troisième phase visait à une administration en doses multiples », précise l'ANSM.

Un total de 90 personnes ont reçu la substance. « L’apparition des effets indésirables graves a eu lieu lors de l’administration de la dose testée la plus élevée chez 6 volontaires », poursuit l'agence.

L'un des volontaires hospitalisés ne souffrant d'aucun trouble a été autorisé à regagner son domicile. « Seul un patient reste en surveillance dans le service de neurologie », tandis que trois autres « sont en mesure d’être suivis dans les services de neurologie d’établissements hospitaliers proches de leur domicile », a déclaré, lundi soir, le Pr Gilles Brassier, président de la commission médicale d'établissement du CHU de Rennes.

« Le fonctionnement des récepteurs cannabinoïdes est mal connu »

Le produit testé pour ses propriétés antalgiques est un inhibiteur de l'enzyme FAAH. Celle-ci intervient dans la dégradation de l'anandamide, un cannabinoïde endogène présent naturellement dans l'organisme. Une erreur de protocole est-elle à l'origine du drame, un mauvais dosage ? Une posologie erronée ? Impossible à ce stade de disposer d'un élément de réponse. « D'autant que le fonctionnement des récepteurs cannabinoïdes est encore mal connu, remarque le Pr François Chast, chef du service de pharmacie clinique des hôpitaux universitaires Paris Centre et président du Comité d’éducation sanitaire et sociale de la pharmacie française (Cespharm). Mais ils offrent une voie de recherche très attrayante, dans le domaine de la douleur et celui des  mécanismes neurologiques impliqués dans la mémoire, le sommeil, l'appétit, la dépression, etc. L'enjeu pour les laboratoires consiste à développer des molécules agonistes ou antagonistes de ces récepteurs, alors que l'on a encore peu de recul. »

En novembre 2008, l’EMEA avait ainsi recommandé la suspension de l'autorisation de mise sur le marché (AMM) d'un médicament à base de rimonabant, agoniste inverse des récepteurs cannabinoïdes, et indiqué dans le traitement des patients obèses, ou en surpoids. Celle-ci était intervenue quelques mois après la mise sur le marché, du fait d'un risque avéré de troubles dépressifs graves.

Les premiers résultats d'enquête attendus fin janvier

Pour l'heure, l'affaire du BIA 10-2474 représente un coup dur pour le groupe Bial, premier fabricant pharmaceutique du Portugal qui,  avec 200 millions d'euros de chiffre d'affaires annuel, se réjouissait de son expansion à l'international. Le président exécutif du groupe, Antonio Portela, s'est dit  « profondément choqué » et a présenté ses « profondes condoléances » à la famille du volontaire décédé. Il a également signalé que les équipes de Bial en France et au Portugal « travaillent inlassablement pour comprendre les causes de cet accident tragique ». De son côté, le laboratoire Biotrial a décidé de « créer immédiatement un comité scientifique de référence afin de rechercher l'origine de cet accident ». Trois enquêtes, dont une judiciaire, sont en cours. La ministre de la Santé a précisé qu'elle attendait les premiers résultats « d'ici à la fin du mois ».