L’absence d’antidote spécifique des anticoagulants oraux directs constitue l’argument clef de la Haute Autorité de santé pour les préconiser en deuxième intention après les AVK malgré les résultats favorables des essais. Après la mise au point de l’ildarucizumab, anticorps anti-dabigatran, neutralisant les effets de cet anti-IIa, l’andexanet-alpha (Annexa) est une molécule recombinante du facteur Xa modifié pour l’inversion directe des inhibiteurs du facteur Xa, rivaroxaban, apixaban, edoxaban, neutralisant leur effet biologique sans effet anti- ou procoagulant. Ce leurre du facteur Xa, qui cible les inhibiteurs directs et indirects du facteur Xa dans le sang avec une spécificité élevée, a démontré dans plusieurs études de phase II, sa capacité à normaliser les tests de coagulation rapidement après injection. Restait à comparer dans une étude randomisée, versus placebo, la réversibilité et le retour à des valeurs normales de la coagulation sous l’effet de l’andexanet-alpha : c’est l’objet de l’étude ANNEXA-R.
Cet essai a inclus 41 patients âgés en moyenne de 54 ans, traités par rivaroxaban. Après randomisation, ces patients ont reçu soit 800 mg d’andexanet-alpha en bolus intraveineux, soit du placebo. Dans le groupe traitement actif, l’activité anti-Xa, critère principal, a chuté de plus de 90 % par rapport au groupe placebo (p ‹ 0,0001) et la concentration plasmatique du rivaroxaban circulant a diminué de plus de 80 % sans génération de thrombines.
Efficace en deux minutes
La cinétique de baisse de l’activité anti-Xa montre une efficacité très rapide, dans les deux minutes, suivie d’une remontée progressive pour rejoindre la décroissance spontanée, observée dans le groupe contrôle, vers la troisième heure (figure 1). Après douze heures chez ces patients à fonction rénale normale, l’activité anti-Xa a disparu avec ou sans injection d’andexanet-alpha, démontrant qu’en l’absence d’urgence, l’arrêt du traitement est suffisant.
Cette étude valide l’efficacité de l’andexanet-alpha pour antagoniser les anticoagulants anti-Xa avec une très grande rapidité d’effet. Une étude de phase III en ouvert, RE-VERSE-AD, est actuellement en cours d’inclusion pour les patients traités par dabigatran et devrait démontrer également l’efficacité de l’idarucizumab. Cependant, une faible proportion de patients, présentant un saignement ou nécessitant une chirurgie non-programmée, nécessitera ce type de réversion, la chute spontanée de l’activité anticoagulante, par l’arrêt du traitement, étant rapide en l’absence de mésusage. Leur utilisation dans la vie réelle révélera ensuite si la neutralisation de l’effet biologique est associée à un bénéfice clinique, permettant alors de parler de véritable antidote, ce qui n’est pas le cas de la vitamine K et du PPSB pour les AVK en cas d’hémorragie intracrânienne !
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