L’arsenal thérapeutique s’élargit

La cible moléculaire de la pirfénidone n’est pas connue. Le nintédanib, un inhibiteur de tyrosines kinases, agit notamment sur les récepteurs du facteur de croissance de l’endothélium vasculaire (VEGFR), du facteur de croissance des fibroblastes (FGFR), et du facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGFR).

Ces deux traitements ont la même indication : la fibrose pulmonaire idiopathique (FPI) légère à modérée, avec une capacité vitale forcée (CVF) ≥ 50 % et une diffusion du monoxyde de carbone (DLCO) ≥ 30 %. « Ce libellé d’Autorisation de mise sur le marché (AMM) souligne l’importance d’un diagnostic et d’une mise sous traitements précoces », rappelle le PrØVincent Cottin.

Les essais de phase 3 ont montré que ces deux médicaments ralentissent de moitié le déclin de la CVF. « Ils ne bloquent pas totalement l’évolution de la maladie, mais il s’agit d’une avancée importante dans une maladie où la médiane de survie sans traitement est de seulement 3 ans », souligne le Pr Cottin.

L’analyse des critères secondaires d’évaluation des essais de phaseØ3 a montré que la pirfénidone réduit également le risque de mortalité globale : réduction de 48 % à un an (données groupées des 3 essais). Une tendance similaire, mais non significative, a été rapportée dans les deux essais INPULSIS et l’essai TOMORROW menés avec le nintédanib. L’administration du nintédanib permet en revanche une réduction de 68 % du risque d’exacerbation aiguë (données groupées des deux essais). « Il s’agit là d’un résultat important car les exacerbations sont associées à une mortalité élevée, de plus de 50 % à 3 mois », insiste le Pr Cottin.

Une bonne tolérance

Ces traitements sont globalement bien tolérés. Les principaux effets secondaires sont la photosensibilisation et les troubles digestifs à type de nausées, anorexie et perte de poids avec la pirfénidone, et des troubles digestifs à type de diarrhée (60 % des patients, mais le plus souvent légère ou facilement gérée avec un traitement symptomatique) avec le nintédanib.

En l’absence de biomarqueurs prédictifs d’efficacité, le choix entre les deux médicaments se fait surtout sur le profil de tolérance, les critères d’inclusion et les résultats des essais. Les rares interactions médicamenteuses (fluvoxamine et IPP autres que l’ésoméprazole pour la pirfénidone), et la posologie, peuvent également entrer en ligne de compte chez certains patients : 3 gélules 3 fois par jour pour la pirfénidone, une gélule matin et soir pour le nintédanib. Enfin, la crainte d’hémorragies peut faire limiter le recours au nintédanib chez les sujets sous anticoagulants ou fortes doses d’anti-agrégants plaquettaires. Il n’est pour l’instant pas recommandé d’associer ces deux médicaments, dans l’attente des résultats d’études d’associations.

Les recherches se poursuivent, dans la FPI comme dans les autres types de fibrose. « Mais l’essentiel aujourd’hui est d’adresser le plus tôt possible les patients dans un centre de compétences ou de référence des maladies pulmonaires rares pour coordonner les soins et pour faire avancer la recherche (1) », conclut le PrØVincent Cottin.