L’INFLAMMATION cérébrale peut déclencher une épilepsie. Une équipe de chercheurs italiens a découvert que la protéine HMGB1 (high-mobility group box-1), libérée par les neurones nécrotiques ou en détresse ainsi que par les cellules gliales, et son interaction avec le récepteur TLR4 (toll-like receptor 4), un récepteur clé de l’immunité innée, contribuent au déclenchement et à la sévérité de l’épilepsie.
Le rôle de la voie HMGB1-TLR4 a été mis en évidence chez la souris, dans 2 modèles d’épilepsie aiguë et dans un modèle d’épilepsie spontanée chronique. Puisque les expressions de l’HMGB et du TLR4 dans des échantillons tissulaires épileptogènes de patients sont similaires à celles du modèle murin d’épilepsie chronique, il est probable que le signal HMGB1-TLR4 joue aussi un rôle dans l’épilepsie humaine. Des médicaments bloquant ce signal pourraient s’avérer efficaces dans les épilepsies réfractaires aux traitements.
« Nous avons découvert une nouvelle voie pro-inflammatoire qui contribue de façon importante au déclenchement de l’épilepsie et a leur récidive », explique au « Quotidien » le Dr Annamaria Vezzani (Institut Mario Negri pour la Recherche Pharmacologique, Milan, Italie) qui a dirigé ce travail. « Cette voie consiste en l’activation des récepteurs TLR4 des cellules cérébrales gliales et des neurones par une lésion pro-épileptique qui induit la libération par les cellules cérébrales d’un ligand endogène du TLR4, le ligand HMGB1. L’activation du TLR par l’HMGB1 est impliquée dans l’hyperexcitabilité neuronale qui sous-tend les crises épileptiques. Les récepteurs TLR sont activés généralement par des organismes pathogènes, le LPS des bactéries par exemple, pour alerter l’organisme et les tissus du danger. La nouveauté de notre étude est de décrire ce mécanisme, non reconnu jusqu’ici, comme jouant un rôle central dans l’étiopathogénie de l’épilepsie ».
Réduire de 70 % les crises récurrentes.
« Lorsque nous bloquons cette interaction HMGB1-TLR4 par des agents spécifiques, nous pouvons réduire de 70 % les crises spontanées récurrentes chez la souris épileptique chronique, alors que ces crises expérimentales sont réfractaires aux médicaments antiépileptiques disponibles ».
« Le même mécanisme pourrait opérer dans le cerveau épileptique humain, chez les patients réfractaires aux thérapeutiques. En effet, les mêmes profils d’expression d’HMGB1 et du TLR4 constatés dans les modèles expérimentaux d’épilepsie ont été observés dans les foyers épileptiques réséqués chirurgicalement chez les patients ».
« Cette étude ouvre donc une perspective de traitement des crises épileptiques pharmacorésistantes. Elle utiliserait de nouveaux médicaments qui interfèrent avec le TLR ou qui bloquent les actions biologiques d’HMGB1, laisse entrevoir la chercheuse. Certains de ces médicaments sont déjà en évaluation clinique dans des maladies inflammatoires périphériques, dont la polyarthrite rhumatoïde ».
L’épilepsie touche environ 1 % de la population de tous âges. Elle est réfractaire aux traitements pharmacologiques chez 30 % des patients et l’exérèse chirurgicale du foyer épileptogène n’est possible que pour une minorité d’entre eux.
Nature Medicine, Maroso et coll., 28 mars 2010, DOI: 10.1038/nm.2127.
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