Cibler la réponse au stress cellulaire

Une piste thérapeutique dans le cancer de la prostate avancé

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Publié le 03/05/2018

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prostate cancer
Crédit photo : PHANIE

Des chercheurs américains ont identifié une nouvelle cible thérapeutique dans le cancer de la prostate métastatique avancé pour lequel il n'existe pas de traitement curatif. Leurs résultats sont publiés dans « Science Translational Medicine ».

Pour se développer, les cellules cancéreuses détournent les mécanismes cellulaires pour leur propre prolifération. L'augmentation de la synthèse protéique entraîne un stress cellulaire, dont les cellules cancéreuses doivent se protéger. La façon dont elles s'y adaptent était jusqu'alors méconnue.

Une adaptation au stress cellulaire

Ce stress cellulaire entraîne l'activation de la réponse UPR (Unfolded Protein Response), aussi appelée stress du réticulum endoplasmique. Les auteurs ont montré que l'adaptation des cellules cancéreuses au stress cellulaire passe par une des voies de l'UPR. Pour cela, ils ont étudié deux mutations qui représentent près de 50 % des formes avancées du cancer : la perte du suppresseur de tumeur PTEN et la surexpression de l'oncogène MYC. Sur des modèles de souris, ces mutations étaient associées à une réduction de la synthèse protéique et donc à une protection des cellules cancéreuses, via l'activation de la protéine P-eIF2α (une des voies de l'UPR).

Par ailleurs, à partir de 422 tumeurs de patients et en utilisant des puces à ADN, les auteurs ont montré qu'un faible niveau de P-eIF2α est associé à une issue plus favorable. En effet, seulement 4 % des patients ayant une perte de PTEN et un faible taux de P-eIF2α ont eu des métastases ou sont décédés 10 ans après une intervention chirurgicale contre 19 % des patients avec une perte de PTEN et un P-eIF2α élevé.

Inhiber P-eIF2α

Afin d'inhiber P-eIF2α, la molécule ISRIB, dont les effets bénéfiques sur la cognition ont été étudiés, a été testée sur des souris et des lignées cellulaires humaines. En présence des deux mutations PTEN et MYC, le traitement entraîne une régression de la tumeur, mais a peu d'effet sur les tissus normaux.

ISRIB a ensuite été testé sur des souris dans lesquelles ont été implantés des échantillons de tumeur de la prostate humaine (xénogreffe dérivée de la tumeur du patient). « Nos données montrent que cibler ce frein adaptatif pour la synthèse protéique déclenche sélectivement la cytotoxicité contre le cancer de la prostate métastatique agressif », indiquent les auteurs.