Les agonistes des récepteurs du GLP1, principalement hebdomadaires, sont aujourd’hui des traitements bien reconnus dans le diabète de type 2 (DT2), du fait de leur effet insulinotrope sans risque hypoglycémique et des pertes de poids qu’ils peuvent induire.
Comme le GLP1, le GIP (glucose insulinotropic peptide), une autre incrétine, augmente la sécrétion de l’insuline après un repas glucidique. Mais, à l’inverse de celui-ci, le GIP stimule aussi la sécrétion du glucagon en situation d’hypoglycémie. Ce qui le rend complémentaire au GLP1. Mettre au point des agonistes à double effet, sur les récepteurs du GIP et ceux du GLP1, est ainsi une réelle potentialité thérapeutique.
Le tirzépatide (TZP) est le premier représentant de cette classe. Les résultats des premiers essais cliniques sont remarquables, meilleurs sur la glycémie et le poids que ceux des agonistes du seul GLP1. Trois belles études ont été publiées il y a peu, deux dans le Lancet (Surpass 1 et 3) et une dans le New England (Surpass 2).
Programme Surpass
Surpass-1 (1) était destinée à démontrer l’efficacité et la sécurité thérapeutique du TZP administré à des sujets avec DT2 naïfs de tout antidiabétique, ou traités mais sans injectable. Ils ont reçu, sur 40 semaines, soit le placebo, soit TZP 5, 10 ou 15 mg/sem. Les résultats montrent une forte baisse de l’HbA1c à la quarantième semaine, quelle que soit la titration du TZP : -1,87 % ; -1,89 % et -2,07 % respectivement, quand ce taux est resté identique à la valeur de départ dans le groupe placebo. De même, une perte de poids significative a été observée avec les trois titrations : - 7,9 % ; - 9,3 % ; - 11 % respectivement.
L’étude Surpass-2 (2) est la première à avoir réalisé une comparaison avec un autre antidiabétique, le semaglutide, soit le plus récent et le plus puissant des analogues hebdomadaires du GLP1. Et cette étude donne des résultats très prometteurs, puisqu’elle a montré une nette supériorité du TZP sur le semaglutide, en termes de baisse de l’HbA1c et du poids après 40 semaines de traitement.
Enfin, Surpass-3 (3) est une étude à la fois de non-infériorité et de supériorité, comparant le TZP à l’insuline dégludec chez des sujets DT2 traités par metformine ou gliflozine. Les critères de non-infériorité et de supériorité ont été atteints pour toutes les doses de TPZ, soit respectivement -0,59, -0,86 et -1,04 % d’HbA1c, par rapport à la dégludec. Et la proportion de sujets donc l’HbA1c est inférieure à 7,0 % à l’issue de l’essai est plus élevée dans les trois groupes TZP (de 82 % à 93 % ; p < 0,0001) que dans le groupe dégludec (61 %). À la dose de 15 mg de TPZ, la diminution de l’HbA1c atteint -2,37 % par rapport au taux initial, avec une perte de poids de 12,9 kg (poids de référence : 94,3 kg), tandis que la prise de poids est de 2,3 kg sous dégludec.
Les effets secondaires les plus fréquents avec le tirzépatide essentiellement d’ordre gastro-intestinal et plus d’hypoglycémies, mais aucune sévère.
(1) Rosenstock J et al. Lancet 2021; 398:143-55 (2) Frias JP et al. N Engl J Med 2021;385: 503-15 (3) Ludvik B et al. Lancet 2021; 398(10300) : 583-98