La voie d’une inhibition enzymatique

LE TRAVAIL est encore à un stade préliminaire, mais il crée un espoir dans le traitement du carcinome hépatocellulaire, parce qu’il implique des molécules à but thérapeutique qui existent déjà. Le mécanisme impliqué dans la survenue de ce cancer, expliquent des chercheurs américains de Virginie, Devanand Sarkar et coll., se fonde sur un mauvais repliement d’une protéine, RISC (RNA-induced silencing complex).

RISC fait figure de facteur important dans la régulation d’un gène post-transcriptionnel qui intervient entre l’étape de transcription (l’ADN est converti en ARN) et la traduction (l’ARN donne une protéine). Il s’agit de processus régulateurs de la croissance, de la division et de la mort cellulaires.

L’équipe de chercheurs a identifié deux protéines, l’oncogène AEG-1 (astrocyte elevated gene-1) et une enzyme, SND1 (staphyloccocal nuclease domain containing 1), comme facteurs susceptibles de favoriser l’augmentation d’activité de RISC. Depuis plusieurs années les Américains s’intéressaient au rôle d’AEG-1 dans la cancérogénèse.

Une surexpression de SND1.

De fait AEG-1 est impliqué dans le repliement protéique. Dans le cas du carcinome hépatocellulaire, de concert avec SND1, il permet à RISC de se replier convenablement. Une étude menée sur 109 échantillons de carcinome hépatocellulaire humain a permis de constater une surexpression de SND1 dans 74 % des cas, par rapport à des cellules hépatiques saines. Dans les mêmes échantillons une hyperactivité de RISC a été retrouvée. Elle conduit à une accélération de la dégradation des ARN messagers des suppresseurs de tumeur. Ce qui permet aux autres facteurs de la cancérogénèse de s’exprimer librement pour favoriser la croissance tumorale. Dès lors, la protéine SND1 peut être considérée comme un nouveau régulateur au cours de ce cancer hépatique.

L’apport de cette découverte se trouve dans une inhibition possible de l’activité enzymatique de SND1. Des molécules existent susceptibles d’en bloquer l’activité. Testées in vitro, elles ont effectivement inhibé la prolifération des cellules cancéreuses. Inversement, en favorisant la surexpression de l’activité enzymatique, à la fois in vitro et in vivo, l’équipe a constaté une stimulation de la croissance cellulaire.

Reste à espérer que le blocage de RISC, s’il peut inhiber la croissance des cellules tumorales, n’influera pas de façon négative sur les cellules saines. Dans le cadre de cette démarche, D. Sakar et son équipe testent les inhibiteurs de SND1 les plus adaptés à la clinique humaine. Une fois isolés, leur efficacité devra être prouvée avant d’envisager une étude de tolérance de phase I.

Hepatology, doi/10.1002/hep.24216.