Diabète gestationnel : des résultats toujours mitigés pour la metformine

La metformine est-elle une option intéressante dans le diabète gestationnel ? L'étude irlandaise Emerge menée chez plus de 500 femmes enceintes ne permet toujours pas de répondre positivement à la question. Néanmoins cet essai de phase 3 randomisé apporte un éclairage favorable sur la tolérance (taux de morbidités néonatales et maternelles) mais aussi des éléments d'efficacité sur les critères secondaires qui demandent à être explorés dans d'autres essais.

Le résultat principal reste décevant. L'équipe dirigée par la Pr Fidelma Dunne à l'université de Galway montre que l'administration précoce de metformine dès le premier trimestre de grossesse chez des femmes ayant un diabète gestationnel ne fait pas mieux que le placebo sur le contrôle glycémique à 32-38 semaines d'aménorrhée (SA). Les résultats de cet essai randomisé en double aveugle versus placebo sont publiés dans le Jama.

Des femmes enceintes de corpulence variée

Le diabète gestationnel est pris en charge pour l'essentiel par un rééquilibrage alimentaire et de l'exercice physique. L'insulinothérapie est instaurée quand les mesures hygiénodiététiques se révèlent insuffisantes. « L'insuline améliore le pronostic périnatal, mais elle est associée à un risque d'hypoglycémies maternelles et fœtales, une prise de poids maternel, un taux plus élevé de césariennes et de recours à une unité de néonatalogie », écrivent les auteurs.

La metformine a été testée en alternative dans des essais ouverts de phase 3. Par rapport à l'insuline, la metformine semble diminuer le risque métabolique maternel et fœtal, mais s'accompagne d'un signal avec « des taux plus élevés de naissance spontanée prématurée et d'un petit poids de naissance », rapportent les auteurs. La metformine, qui traverse le placenta, pourrait entraîner des altérations de la voie de la rapamycine, régulant le transport placentaire des acides aminés.

Dans ce nouvel essai, les 510 participantes (pour 535 grossesses) présentaient à l'inclusion une glycémie à jeun ≥0,92 g/l. Force de l'étude, les femmes présentaient un indice de masse corporelle (IMC) varié, la moitié d'entre elles ayant un IMC<30, une catégorie peu étudiée jusque-là. 

Des signaux positifs

L'étude Emerge n'a pas réussi à démontrer la supériorité de la metformine à la dose maximum de 2 500 mg/jour, par rapport au placebo, sur le critère primaire composite choisi (insulinothérapie ou glycémie à jeun ≥0,92 g/l à 32-28 SA). Mais, pour trois des six critères secondaires définis maternels, la metformine était supérieure au placebo, à savoir sur un recours plus tardif à l'insuline, un meilleur contrôle glycémique capillaire et un moindre gain de poids maternel (persistant en post-partum).

Élément notable pour la tolérance, il n'y a pas eu davantage de naissances prématurées dans le groupe metformine par rapport au placebo. Les nouveau-nés de mères traitées par metformine étaient de corpulence plus petite : plus petit poids (-113 g), moins de macrosomie, plus petite taille (-0,7 cm). Si cette observation persistante appelle à la vigilance et à être surveillée, cela ne s'est pas traduit sur le recours aux soins intensifs en néonatalogie, le besoin d'assistance respiratoire, la photothérapie pour ictère, les hypoglycémies néonatales, le taux d'anomalies congénitales majeures ou la proportion de nouveau-nés avec Apgar < 7.

Des incertitudes persistent sur la balance bénéfice/risque de la metformine en cours de grossesse. Néanmoins, la Pr Dunne veut défendre la molécule, considérant que les résultats d'Emerge sont « un pas significatif en avant dans le diabète gestationnel » et que « la metformine est un nouvel espoir pour les futures mères et les professionnels de santé à travers le monde ».