Le méthyl de bardoxolone utile pour le rein dans le diabète de type 2

LE DIABÈTE constitue, on le sait, une cause majeure de maladie rénale chronique. Les complications de cette atteinte rénale (maladies cardio-vasculaires, décès) surviennent avant l’insuffisance rénale et sont indépendantes des facteurs de risque connus (HTA, protéinurie).

Certes, la progression de la maladie rénale est ralentie par l’utilisation d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) et d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine (ARA) ; mais chez de nombreux patients, il y a évolution vers l’insuffisance rénale.

Dérivé de l’acide oléanolique.

Chez les diabétiques, la maladie rénale chronique est associée à une inflammation chronique et à un stress oxydatif. Ce qui provoque une dysfonction de l’endothélium glomérulaire et une atteinte mésangiale ; avec, en fin de compte, une fibrose glomérulaire, une prolifération mésangiale et un déclin de la fonction rénale.

Le méthyl de bardoxolone (dérivé de l’acide oléanolique) est un anti-oxydant modulateur de l’inflammation. Il active le système Keap1-Nrf2, qui joue un rôle important dans le maintien de la fonction et de la structure du rein.

Il a déjà été montré dans un essai de phase II que l’administration quotidienne de méthyl de bardoxolone pendant huit semaines accroît de façon significative le taux de filtration glomérulaire estimé. Il était important d’évaluer les effets de cette molécule sur le taux de filtration glomérulaire estimé à vingt-quatre et cinquante-deux semaines chez des patients diabétiques de type 2 ayant une maladie rénale chronique. Tel était l’objet de l’étude de phase  II BEAM, randomisée, en double aveugle, dont les résultats sont publiés sur le site du « New England Journal of Medicine ».

Étaient éligibles des adultes atteints d’une maladie rénale chronique modérée à sévère et d’un diabète de type 2 ayant un taux de filtration glomérulaire estimé compris entre 20 et 45 ml/min/1,73 m². Les patients devaient être traités par des doses stables d’IEC et/ou d’ARA depuis au moins huit semaines.

Dans 43 centres américains, 227 patients ont été randomisés dans un rapport 1:1:1:1 de façon à recevoir soir un placebo, soit le méthyl de bardoxolone à la dose quotidienne de 25, 75 ou 150 mg pendant cinquante-deux semaines.

Le critère principal de l’étude était la modification du taux de filtration glomérulaire à vingt-quatre semaines ; le critère secondaire était la modification de ce taux à cinquante-deux semaines.

Vingt-quatre et cinquante-deux semaines.

Résultat : les patients recevant le méthyl de bardoxolone avaient une augmentation significative du taux de filtration glomérulaire estimé par rapport au placebo à vingt-quatre semaines ; les différences (par min/1,73 m²) étaient de : 8,2 ± 1,5 ml dans la groupe 25 mg, 11,4 ± 1,5 ml dans le groupe 75 mg et de 10,4 ±1,5 ml dans le groupe 150 mg. Ces augmentations se maintenaient à la semaine 52, avec des différences (par min/1,73 m²) respectivement de : 5,8 ± 1,8 ml, 10,5 ±1,8 ml et 9,3 ±1,9 ml.

En ce qui concerne la tolérance, les spasmes musculaires, l’effet adverse le plus fréquent dans les groupes recevant le méthyl de bardoxolone, étaient généralement modérés et fonction de la dose. Par ailleurs, une hypomagnésémie, une augmentation modérée des ALAT et des troubles gastro-intestinaux étaient plus fréquents chez les patients recevant le traitement.

« Le méthyl de bardoxolone état associé à une amélioration à vingt-quatre semaines du taux de filtration glomérulaire estimé chez les patients ayant une maladie rénale avancée et un diabète de type 2. L’amélioration persistait à cinquante-deux semaines, ce qui suggère que le méthyl de bardoxolone peut être prometteur pour le traitement de la maladie rénale chronique », concluent les auteurs.

Pablo Pergola et coll. mis en ligne le 24 juin 2011 sur le site du « New England Journal of Medicine ».