Le retour vers le futur du fénofibrate dans l’insuffisance cardiaque

Publiée en 2005, l’étude Field, portant sur près de 10 000 diabétiques de type 2 (DT2) recevant le fénofibrate n’avait pu montrer de bénéfice sur critère composite standard des évènements cardiovasculaires (CV), le Mace. Les auteurs considèrent qu’un biais est à l’origine de cet échec, puisque davantage de statines avaient été introduites dans le groupe placebo, ce qui aurait noyé les effets propres du fénofibrate. Toutefois, il y eut moins d’infarctus du myocarde (IDM) non létaux, de revascularisations et, au total, — 11 % d’évènements CV sous fénofibrate. Cette étude marqua toutefois la fin des espoirs de voir le fénofibrate entrer dans la panoplie des moyens de réduire le risque CV des DT2.

Cependant, des analyses ultérieures de cet essai ont apporté des éléments surprenants, révélant un possible effet de protection contre la microangiopathie : au niveau du rein, une moindre dégradation du débit de filtration glomérulaire (DFG) et moins de protéinuries (malgré un risque transitoire de chute du DFG) sous fénofibrate et, surtout, une moindre progression de la rétinopathie diabétique. De nombreux travaux s’en sont suivis sur ce thème (Field-EYE, etc..). Mais le mal était fait et la molécule avait perdu sa place dans la prise en charge du DT2.

Réanalyses d’anciennes études

Voilà qu’une analyse d’une autre étude ancienne (1), Accord Lipid, publiée en 2010, braque de nouveau les projecteurs sur cet hypolipémiant, soulignant un possible bénéfice sur l’insuffisance cardiaque (IC) ! On sait que le DT2 expose à un risque important de développer une IC, souvent atypique, plus sévère et de pronostic plus défavorable. Le fénofibrate pourrait réduire ce risque par différents types de mécanismes : indépendants des lipides, ou effet PPAR-alpha direct sur le muscle cardiaque, l’inflammation, le stress oxydatif, etc.

La reprise des données d’Accord-Lipid (traitement par simvastatine ± fénofibrate) par cette équipe avait pour but d’étudier l’effet du fénofibrate, vs. placebo, quant au risque de développer une IC.

Un total de 5 518 patients DT2 avait été inclus, de 62 ans en moyenne, dont 31 % de femmes, avec des antécédents d’IC chez 5 % à l’inclusion et au cours d’un suivi médian de 4,7 ans.

Le critère d’évaluation composite regroupe les hospitalisations pour un épisode d’IC ou le décès d’origine cardiovasculaire. Ce qui est survenu chez 6,9 % patients sous fénofibrate, vs. 8,3 % du groupe placebo. Cet effet bénéfique du fénofibrate n’a été trouvé que chez les DT2 du bras contrôle glycémique standard, et non dans le bras thérapie intensive. L’amélioration du bilan lipidique par le fénofibrate n’était pas influencée par les thérapeutiques hypoglycémiantes.

De nouveau dans cet essai, le fénofibrate était responsable d’une dégradation transitoire du chiffre du DFG mais, une fois encore, avec un effet protecteur de la fonction rénale sur le long terme.

Les voies PPAR-alpha relancée

Au total, chez les patients présentant un DT2 et traités par simvastatine, le fénofibrate a réduit le critère composite comportant les hospitalisations pour IC ou décès d’origine cardiovasculaire. Cela mériterait peut-être une étude randomisée dédiée. Ajouté aux possibles effets néphroprotecteurs et sur la rétine, la piste de voies thérapeutiques passant par les PPAR-alpha pourrait être relancée : elle serait logique et complémentaire.

Mais, à l’heure de la démonstration des effets puissants de iSGLT2, voire de la finerenone, et en ce qui concerne une molécule ancienne, largement génériquée (fénofibrate), on voit mal qui se lancera dans cette aventure ! Et, pourtant, le dossier est excellent ; l’éditorial très synthétique, explicatif et illustré dans le même numéro de Diabetes Care en témoigne (2).

Professeur Émérite, Université Grenoble-Alpes 

(1) Ferreira JP, Vasques-Nóvoa F, Ferrão D, et al. Fenofibrate and heart failure outcomes in patients with type 2 diabetes: analysis from Accord. Diabetes Care 2022; 45:1584-91. https://doi.org/10.2337/dc21-1977

(2) ML Morieri. Heart failure burden in diabetes: can fenofibrate provide additional hope? Diabetes Care 2022;45:1500-02 https://doi.org/10.2337/dci22-0012