Le tirzepatide (LY3298176), développé par Eli Lilly, est un double agoniste des récepteurs GIP / GLP1 (1). Il s’agit d’un peptide synthétique conçu sur la base de la séquence du GIP natif, il lie le récepteur du GIP de façon comparable à celui-ci. Sa conception galénique fait qu’il se lie à l’albumine, ce qui prolonge sa demi-vie pour une administration hebdomadaire. Par ailleurs, il lie aussi le récepteur au GLP1.
L’efficacité clinique, la sécurité et la tolérabilité du tirzépatide ont été rapportées par des essais cliniques de phase 1 et de phase 2. Il a démontré de façon dose-dépendante une réduction de l’HbA1c (jusqu’à 2,4 %) et du poids (jusqu’à − 11,3 kg) chez les patients DT2, une efficacité supérieure au dulaglutide (arGLP1 hebdomadaire déjà sur le marché). Les effets indésirables sont gastro-intestinaux et comparables à ceux du dulaglutide.
Une frénation de la sécrétion de glucagon
Le GIP est un peptide digestif qui, comme le GLP1, agit sur plusieurs tissus et, de la même manière que le GLP1, sur les cellules ß du pancréas(prolifération, synthèse et sécrétion d’insuline, sensibilisation au sensor glucose). Coupler les deux peptides chez des patients avec DT2 n’accroît pas plus la réponse de l’insulinosécrétion que le fait chacun séparément. Mais, à l’inverse du GLP1, le GIP stimule − et non freine − la sécrétion de glucagon.
Contrairement au GLP1 il n’a pas d’effets sur le système nerveux central (satiété, appétit). En revanche, le GIP exerce des effets sur le tissu adipeux, accroît la lipolyse, la synthèse d’acides gras et pourrait avoir des effets anti-lipogénèse.
Neuf essais cliniques en cours
Neuf essais cliniques sont en cours (études Surpass) chez des sujets avec DT2. L’essai Surpass-CV-OT est une grande étude de phase 3, randomisée, en double aveugle, de sécurité cardiovasculaire (CV) évaluant le tirzépatide en non-infériorité et supériorité, par rapport au dulaglutide 1,5 mg hebdomadaire : résultats attendus pour octobre 2024.
Des essais sont aussi menés sur les patients avec obésité ou Nash. L’étude Surpass 1, avec tirzepatide 5 et 10 mg sur l’HbA1c chez des 472 DT2 versus placebo, est terminée depuis octobre 2020.
La promesse de davantage d’effets métaboliques et pondéraux
Cette nouvelle voie thérapeutique est, en soi, très intéressante si elle permet d’aboutir à plus d’effets métaboliques et pondéraux que les seuls arGLP1, tant chez les sujets avec DT2, que ceux avec obésité et/ou syndrome métabolique, à risque CV et de Nash. Donc une importante population mondiale à divers hauts risques.
Professeur Émérite, Université Grenoble-Alpes
(1) Min T, Bain SC. The Role of Tirzepatide, Dual GIP and GLP-1 Receptor Agonist, in the Management of Type 2 Diabetes: The SURPASS Clinical Trials. Diabetes Ther. 2021 Jan;12(1):143-157. doi: 10.1007/s13300-020-00981-0
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