Deux nouveaux variants identifiés dans l’asthme

DE NOTRE CORRESPONDANT

EN INCLUANT plusieurs variants génétiques identifiés l’an dernier par des Français (M. F. Moffat et coll., 2010), huit loci ont, à ce jour, été associés à l’apparition de l’asthme : celui contenant GSMB, ORMDL3 et GSDMA, les variants PDE4D, DENND1B, HLA-DQ, IL33, IL2RB et SMAD3 et le locus contenant les gènes IL1RL1 et IL18R1. Mais ces variants ne rendent compte que d’une fraction (moins de 1 % chacun) de l’héritabilité de la maladie ; un grand nombre d’autres loci restent donc à découvrir.

L’étude GWAS de l’équipe de Manuel A. R. Ferreira, qui a porté sur 2 669 patients asthmatiques (diagnostic fait par des médecins) et 4 528 contrôles, tous australiens et de descendance européenne, a repéré cinq polymorphismes nucléotidiques (SNP) indépendants (indice de déséquilibre de liaison r2< 0,1) associés au risque d’asthme. Trois d’entre eux n’avaient jamais été décrits. Quatre autres loci (également nouveaux) potentiellement impliqués dans une association au risque asthmatique ont, par ailleurs, été identifiés en combinant les données de l’étude australienne et celles du consortium européen GABRIEL (12 475 patients asthmatiques et 19 967 sujets contrôles au total).

Une étude de réplication (panel indépendant de 25 358 sujets, asthmatiques et contrôles ; études APCAT, Raine, QIMR et NTR) a permis de tester la puissance d’association de ces sept loci nouveaux au risque asthmatique. Les Australiens mettent en évidence la forte association, répliquée, du SNP rs4129267, situé au niveau du gène du récepteur de l’IL6 (IL6R) sur le chromosome 1q21.3 (odd ratio = 1,09) et celle, moins marquée mais significative à l’échelle du génome dans tous les échantillons, du SNP rs7130588, sur le chromosome 11q13.5. (OR = 1,09). Les cinq autres SNP candidats n’étaient pas associés de manière significative au risque d’asthme dans cette étude de réplication.

Plusieurs arguments suggèrent que le gène de l’IL6R est bien en cause dans l’association observée entre rs4129267 et le risque asthmatique : ce SNP est en effet corrélé à une augmentation des concentrations sériques de la forme soluble de l’IL6R (sIL6R), et les concentrations de cette dernière sont élevées dans le sang et les voies aériennes des patients asthmatiques et sont, de plus, corrélées à la synthèse de la cytokine Th2. Ceci conduit les auteurs à postuler que rs4129267 favorise la survenue de l’asthme au travers d’une régulation positive des concentrations de sIL6R (ou de la forme membranaire mIL6R, ou les deux) qui, à leur tour, contribuent à la réponse immunitaire Th2 dans le poumon. D’où l’intérêt potentiel d’un antagoniste de l’IL6R, le tocilizumab (actuellement approuvé dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde), dans l’asthme.

Asthme et eczéma atopique.

Le variant rs7130588 (sur 11q13.5), quant à lui, est proche d’un SNP récemment mis en cause dans la maladie de Crohn et dans l’eczéma atopique. L’existence d’un déséquilibre de liaison complet entre ces deux variants suggère une association entre le locus découvert par les Australiens et ces deux affections, en plus de l’asthme. De fait chaque copie de l’allèle rs7130588:G accroît le risque d’eczéma atopique d’un facteur 1,22 et celui de la maladie de Crohn d’un facteur 1,16. Comme l’étude présente indique aussi que le locus du chromosome 11q13.5 est associé au risque d’asthme atopique (OR = 1,33), mais non celui d’asthme intrinsèque (non atopique), on peut penser qu’il est impliqué directement dans le risque de sensibilisation allergique.

M.A.R. Ferreira et coll. Identification of IL6R and chromosome 11q13.5 as risk loci for asthma. The Lancet (2011) Publié en ligne.