Une mutation augmente la production de mucine

De notre correspondante

LA FIBROSE pulmonaire idiopathique (FPI), caractérisée par une altération des poumons qui se rigidifient pour des raisons indéterminées, débute en général entre 60 et 70 ans. Elle se manifeste par un essoufflement progressif et une toux sèche. Elle survient de façon sporadique dans la grande majorité des cas, cependant dans 3 % des cas elle est familiale.

Un terrain génétique prédisposant a été démontré et les facteurs de risque identifiés à ce jour incluent des mutations dans la protéine C du surfactant, dans sa protéine A2, et dans des gènes entretenant la longueur des télomères (TERT et TERC). Toutefois ces mutations n’expliquent qu’une petite proportion du risque de FPI dans la population.

Une région du chromosome 11p15.

L’équipe du Dr David Schwartz (National Jewish Health et University of Colorado-Denver) a identifié un facteur de risque génétique majeur. En conduisant une étude de liaison génomique chez 82 familles atteintes de FPI, ils ont pu détecter une association de la maladie avec une région du chromosome 11p15. Puis, dans une série indépendante de cas-témoins (83 sujets avec FPI familiale, 492 sujets avec FPI sporadique et 322 témoins), ils ont évalué les variations génétiques par polymorphisme d’un seul nucléotide (SNP) dans cette région d’intérêt, et notamment dans les gènes des mucines pulmonaires. Ce qui a conduit à l’identification d’une association avec un variant SNP dans le promoteur du gène MUC5B.

L’allèle mineur de ce variant est présent chez 34 % des sujets avec une FPI familiale, 38 % des sujets avec une forme sporadique contre seulement 9 % des témoins. Le risque de maladie se montre similaire dans les deux groupes (familiale et sporadique) portant l’allèle mineur.

Ainsi, les risques de FPI sont accrus d’environ 20 fois chez les homozygotes (deux copies de l’allèle mineur du SNP) et de 8 fois chez les hétérozygotes (une copie de l’allèle mineur), par rapport au risque dans la population générale. Les chercheurs ont constaté que l’expression de MUC5B dans les poumons est 14 fois plus élevée chez les sujets atteints de FPI que chez les témoins.

L’allèle mineur du variant est associé a une augmentation de l’expression pulmonaire du gène MUC5B (37 fois plus élevée que chez les sujets non atteints et non porteurs de l’allèle à risque). La protéine produite par MUC5B est exprimée en plus grande quantité dans les lésions de FPI. Les résultats suggèrent donc qu’une expression mal régulée de MUC5B dans les poumons pourrait être impliquée dans la pathogénèse de la fibrose pulmonaire.

Le mucus pourrait léser le poumon.

On pense que la FPI se développe à la suite de lésions pulmonaires répétées et/ou d’une mauvaise cicatrisation. Les chercheurs proposent 3 hypothèses sur la façon dont le variant MUC5B pourrait jouer un rôle dans ce processus :

- Un excès de protéine MUC5B pourrait perturber les défenses de l’hôte et conduire à des lésions pulmonaires provenant des substances inhalées ;

- un excès de MUC5B pourrait interférer avec la réparation pulmonaire ;

- le variant pourrait aboutir à la production de MUC5B dans des zones pulmonaires qui en sont normalement dépourvues et ce mucus pourrait léser le poumon.

Les futures études devraient apporter des éclaircissements.

« Cette découverte devrait réorienter les études pathogéniques et thérapeutiques dans la maladie pulmonaire interstitielle vers les mucines pulmonaires et les voies aériennes des poumons. De plus, les causes génétiques de la FPI (MUC5B, protéine C du surfactant, protéine A2 du surfactant, et deux gènes de la télomérase) pourraient procurer des éclaircissements sur les manifestations cliniques particulières de ce processus complexe et conduire à une détection plus précoce, un meilleur pronostic et des stratégies thérapeutiques personnalisées », concluent les chercheurs.

New England Journal of Medicine, 21 avril 2011, Seibold et coll.