Tuberculose pharmacorésistante : découverte encourageante d’une stratégie alternative de traitement

La découverte d’un composé avec une double activité contre la tuberculose pharmacorésistante pourrait apporter une lueur d’espoir dans la prise en charge de cette maladie infectieuse comptant parmi les plus mortelles mondialement (1,3 million de décès en 2022).

Alors que l’émergence croissante de mycobactéries résistantes est une préoccupation sanitaire majeure, notamment en Europe de l’Est et en Asie, des chercheurs de l'hôpital universitaire de Cologne et du Centre allemand de recherche sur les infections (DZIF), en collaboration avec des chercheurs de l’Institut Pasteur de Lille, ont mis en évidence le potentiel de l’oxadiazole. Ce composé chimique inhibe la réplication intracellulaire de la tuberculose en ciblant le système de sécrétion ESX-1 (un facteur de virulence), tout en agissant comme un booster de l’antibiotique éthionamide.

Publiés dans Cell Chemical Biology, leurs travaux ont démarré avec l’examen via une technologie à haut débit de milliers de molécules chimiques pour évaluer leur capacité à inhiber la multiplication des bactéries dans les cellules immunitaires humaines. Cette procédure a permis d’identifier des composés qui bloquent la virulence en utilisant des structures cibles distinctes de celles visées par les antibiotiques classiques. « Ces molécules conduisent probablement à une pression sélective nettement moindre sur la bactérie et donc à une moindre résistance », explique Jan Rybniker, responsable du laboratoire de recherche translationnelle sur les infections au Centre de médecine moléculaire de Cologne, qui a lancé cette étude.

Un effet « booster » de l’éthionamide

Les chercheurs se sont ensuite penchés sur le mécanisme d’action de ces molécules et ont découvert que certaines d’entre elles ont une double activité : non seulement elles s’attaquent aux facteurs de virulence, mais elles renforcent également l’activité des mono-oxygénases, les enzymes nécessaires à l’activation de l’éthionamide. Les composés découverts agissent ainsi comme un booster de ce promédicament en en augmentant l’efficacité. Le mécanisme de cet effet booster a été décrypté avec l’appui de l'équipe de recherche dirigée par Alain Baulard de l’Institut Pasteur de Lille.

« Notre travail est un exemple intéressant de la diversité des substances pharmacologiquement actives. Le spectre d'activité de ces molécules peut être modifié par les plus petites modifications chimiques », explique Jan Rybniker. La perspective de cibler la tuberculose pharmacorésistante via deux mécanismes distincts doit permettre d’améliorer l’efficacité du régime antibiotique standard tout en réduisant considérablement le développement de la résistance aux antibiotiques, soulignent les auteurs. « Combiner le potentiel de lutte contre la résistance existante aux antibiotiques disponibles avec des propriétés anti-virulences représente une voie inexplorée dans la lutte contre les infections mycobactériennes », écrivent-ils, tout en rappelant que le chemin est encore long avant une application en clinique.