Un espoir dans la régénération nerveuse

SI LES NEURONES du système nerveux central (SNC) sont capables de se régénérer chez l'embryon, ils perdent cette aptitude au fur et à mesure que grandit l'organisme. À l'âge adulte, la majorité des neurones du SNC ont une capacité de régénération limitée.

Dans certains cas, l'incapacité des neurones à se régénérer est due à l'absence d'activation des voies cellulaires intrinsèques de régénération. Il pourrait donc être intéressant de cibler ces voies.

L'équipe de Hammarlund, Bastiani et coll. a fait une percée dans ce domaine.

« Nous avons découvert que la régénération des axones requiert impérativement l'activation de la voie p38 MAPK par la protéine DLK-1 », explique au « Quotidien » le Pr Michael Bastiani, chercheur à l'Université d'Utah à Salt Lake City qui a dirigé ce travail. « Mais, de façon surprenante, cette voie n'est pas utilisée par le système nerveux durant le développement normal de l'embryon.  »

Ces chercheurs ont recouru à une approche de « criblage génétique » par interférence ARN chez le ver C. elegans. De façon plus précise, ils ont étudié le ver portant une mutation de la bêta spectrine, qui développe des cassures des neurones moteurs en se mouvant dans la boîte de pétri. Ils ont aussi introduit le gène de la protéine verte fluorescente dans les neurones du ver, afin d'observer au microscope la régénération des neurones.

En utilisant des ARN interférents, ils ont inactivé chez le ver, un par un, environ 5 000 gènes (parmi les 20 000 que possède le ver) pour découvrir les gènes indispensables à la régénération nerveuse.

Un court délai après la lésion.

Ils ont ainsi identifié le gène dlk-1 comme étant indispensable à la régénération nerveuse. Lorsqu’il est inactivé, la régénération ne survient pas, tandis que lorsqu’il est surexprimé, produisant une quantité accrue de protéine DLK-1, la régénération nerveuse est considérablement améliorée.

Ils montrent que l'activation de la voie de signal de la MAP kinase par la protéine DLK-1 (et en aval MKK-4 puis PMK-3) est requise pour la régénération des neurones moteurs endommagés (spontanément ou après chirurgie). L'activation de cette voie doit toutefois survenir dans un court laps de temps après la lésion nerveuse pour que se produise la régénération.

Les neurones matures possèdent donc des barrières intrinsèques à la régénération, qui ne sont pas présentes durant le développement.

« Nous avons constaté qu'en activant cette voie dans les neurones adultes, qui normalement ne se régénèrent pas, nous les amenons à se comporter et à se régénérer comme de jeunes neurones. Nous avons identifié, de plus, une période cruciale autour du moment de la lésion axonale durant laquelle l'activation de DLK est requise pour stimuler la régénération axonale », explique le Pr Bastiani. « Il est très probable que cette voie joue le même rôle chez l'homme. En effet, cette voie de signal est hautement conservée entre le ver C. elegans et l'homme », ajoute-t-il.

Pour le confirmer, ce gène devra être testé chez d'autres animaux, puis chez l'homme.

« Nous allons poursuivre notre dépistage génétique chez le ver C. elegans afin d'identifier tous les gènes requis pour la régénération axonale », laisse-t-il entrevoir.

Tandis que le gène dlk-1 offre la cible la plus évidente pour développer des thérapies stimulant la régénération nerveuse, d'autres gènes dans la voie MAP kinase pourraient également procurer de potentielles cibles thérapeutiques.

« Sciencexpress », 22 janvier 2009, Hammarlund et coll.