Plusieurs études in vitro ont démontré l’intérêt de la vitamine D pour lever la chimiorésistance au docétaxel dans le cancer de la prostate résistant à la castration (CRPC) ; à condition toutefois qu’elle soit administrée à des doses qui entraînent une hypercalcémie. Des chercheurs de l’Inserm et de l’Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (IGBMC) ont exploré en préclinique l’usage d’analogues de vitamine D pour obtenir le même effet avec une toxicité moindre.
À ce jour, plus de 4 000 analogues de vitamine D ont été synthétisés pour dissocier l’effet procalcémique des propriétés anti-inflammatoires et antiprolifératives recherchées dans le cancer. Dans l’étude, publiée dans le British journal of pharmacology, les chercheurs démontrent que l’agoniste Xe4MeCF3 du récepteur nucléaire de la vitamine D (VDR), en combinaison avec le docétaxel, représente une stratégie prometteuse pour freiner la progression du cancer de la prostate, particulièrement les formes chimiorésistantes.
Une activité antiproliférative dose dépendante
Les chercheurs ont d’abord étudié les taux de Xe4MeCF3 et de la forme bioactive de la vitamine D (1,25D3) dans des lignées de cellules du cancer du sein HR+, modèle in vitro classique pour étudier l’activité des agonistes du VDR.
Comparés aux cellules contrôle, la 1,25D3 et le Xe4MeCF3 ont réduit la prolifération cellulaire de 65 % après 72 heures de traitement à 100 nanomolaire (nM), sans effet cytotoxique. À 10 et 1 nM, le Xe4MeCF3 a réduit la prolifération cellulaire de 55 % et 35 % respectivement, mais la vitamine D n’a eu aucun effet. Cela démontre non seulement un effet dose-dépendant du traitement mais aussi l’intérêt clinique des analogues de la vitamine D qui nécessitent une dose 100 fois moindre que celle de la 1,25D3 pour observer un début d’activité antiproliférative dans le cancer du sein HR+.
L’attrait pour le Xe4MeCF3 est plus nuancé lorsqu’on compare l’activité procalcémique des deux agonistes du récepteur de la vitamine D. Dans un modèle murin in vivo, après une administration per os durant 4 jours, les taux sérologiques de calcium ont montré une hypercalcémie pour la vitamine D et le Xe4MeCF3 à 1 μg/kg/jour. Soit une activité procalcémique identique pour les deux molécules.
Une efficacité à plus faible dose
Dans des lignées de cellules CRPC, à partir de 50 nM de docétaxel, la coadministration de 1,25D3 ou de Xe4MeCF3 a un effet synergique dose-dépendant sur la prolifération cellulaire, alors qu’en traitements indépendants ils n’ont aucune influence dessus. Cette synergie a été atteinte par l’analogue à une dose 10 fois inférieure à la vitamine D, démontrant sa meilleure efficacité et un risque d’hypercalcémie réduit s’il peut être administré à de faibles doses.
La suppression de la chimiorésistance du CRPC se confirme dans des modèles murins avec des xénogreffes à partir d’une pelvectomie d’un patient non-répondant à l’hormonothérapie. Le Xe4MeCF3 y est étudié à la plus haute dose qui n’induit pas d’hypercalcémie, soit 0,3 μg/kg/jour. Dans les souris co-traitées docétaxel + Xe4MeCF3, après 15 jours le volume des tumeurs était deux fois plus petit que chez les souris en monothérapie et dans le groupe contrôle, avec un niveau de calcium sérologique normal dans tous les groupes.
Si l’analogue de vitamine D Xe4MeCF3 est prometteur, il pourrait être intéressant d’évaluer quelques-unes des 4 000 autres molécules semblables pour en identifier une plus efficace. Reste aussi à étudier le traitement en clinique chez des patients CRPC.
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