Une nouvelle protéine participant au métabolisme du fer a été découverte par une équipe de l’Institut de recherche en santé digestive menée par Léon Kautz, chercheur ayant déjà identifié une hormone impliquée dans la régulation de cet oligo-élément. Leurs travaux sont publiés dans Blood.
Il y a 10 ans, le chercheur Inserm Léon Kautz et ses collègues avaient identifié l’érythroferrone (ERFE), l’hormone régulatrice de l’hepcidine. Cette dernière est une hormone hépatique déjà connue pour réguler le métabolisme du fer en jouant sur son absorption intestinale et sa mise en réserve hépatique. En cas d’augmentation de la sidérémie, l’hepcidine régule négativement le fer en le retenant et en l’internalisant, ce qui a pour conséquence de diminuer le fer circulant. En cas de sidérémie basse, comme dans l’anémie, l’érythroferrone (ERFE) est synthétisée par les précurseurs érythroïdes de la moelle osseuse et libérée dans la circulation. Cette hormone réprime alors l’expression de l’hepcidine, permettant d’approvisionner la moelle osseuse en fer pour la synthèse de nouveaux globules rouges.
Cette découverte a permis de comprendre comment était déclenché l’apport accru de fer en soutien de l'érythropoïèse élargie lors d’une perte de sang. Mais l’équipe devinait déjà « qu’une seconde protéine, inconnue jusqu’ici, exerçait une fonction similaire », explique un communiqué de l’Inserm. C’est ainsi que les chercheurs de l’Institut de recherche en santé digestive (Inserm/Inrae/Université Toulouse III/École nationale vétérinaire de Toulouse) ont mené des expériences sur des modèles murins d’anémie afin de repérer les gènes dont l’expression pouvait être augmentée au cours d’une anémie.
La protéine FGL1 augmente quand la concentration en oxygène diminue
Disposant de souris contrôles et de souris déficientes en ERFE souffrant toutes d’une anémie induite par phlébotomie, les chercheurs ont pu observer une réduction directe de l’hepcidine hépatique chez les souris contrôles. Chez les souris ERFE-, l’hepcidine ne diminuait pas tout de suite, mais quelques jours plus tard (ceci pourrait être expliqué par l’intervention d’une voie de signalisation ou d’un autre répresseur non identifié). Des constatations également faites chez des souris femelles.
Les scientifiques ont pu observer que l’expression du gène codant pour la protéine hépatokine fibrinogène-like 1 (FGL1) augmentait dans le foie lorsque la concentration en oxygène diminuait. Ils ont ainsi pu confirmer que la FGL1 fonctionne comme l’ERFE en réprimant l’expression de l’hepcidine. Ces résultats ont été confirmés in vitro sur des cellules hépatiques humaines. Enfin, ils ont précisé le rôle de FGL1 et ont pu établir que la protéine était antagoniste des BMP (pour bone morphogenetic proteins), un groupe de facteurs de croissance, et plus précisément de la voie BMP/Smad.
Des travaux aboutissant à deux brevets Inserm Transfert
Forts de ces découvertes, ils ont déposé deux brevets relatifs au rôle de cette protéine. « Outre les aspects fondamentaux de ces travaux dans la compréhension de de l’anémie, nous pensons que l’identification du rôle de FGL1 conduira au développement de nouvelles stratégies thérapeutiques pour le traitement d’anémies d’origines diverses et pour lesquelles les traitements actuels sont inefficaces », détaille Léon Kautz dans le communiqué.
Le premier brevet portera sur l’identification des molécules associées à FGL1 pour le contrôle de la répression de l’hepcidine et ainsi l’augmentation des niveaux d’hémoglobine dans des cas d’anémie consécutive à des maladies chroniques. Le deuxième brevet s’intéressera plus spécifiquement à la thalassémie, pathologie dans laquelle l’hepcidine déficitaire résulte en une sidérémie élevée. Inhiber la FGL1 permettrait de pallier cette anomalie en levant la répression de l’hepcidine. Mais avant toute chose, l’équipe souhaite « vérifier que les taux de FGL1 sont bien augmentés dans le sang de patients atteints de différents types d’anémie », est-il indiqué.
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