Un traitement approuvé aux États-Unis dans l’hypertension artérielle pulmonaire

Commercialisé sous le nom de Winrevair par les laboratoires Merck, le sotatercept vient de recevoir le feu vert de la Food and Drug Administration (FDA) pour sa commercialisation aux États-Unis dans le traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP). Il a en effet montré son efficacité par rapport au placebo en complément des traitements de fond.

La FDA s’appuie sur les résultats de l’étude de phase III Stellar, dont l’objectif thérapeutique était l’amélioration de la capacité à l’exercice et de la classe fonctionnelle fixée par l’Organisation mondiale de la santé (OMS, voir encadré), ainsi que la réduction du risque d’aggravation clinique. Pour l’investigateur de la phase III de cet essai, le Pr Marc Humbert, pneumologue et directeur du Centre de référence de l’hypertension pulmonaire (Université Paris-Saclay, Hôpital Bicêtre), « cette autorisation est une étape importante, car elle rend disponible une nouvelle option thérapeutique qui cible une nouvelle voie physiopathologique de l’HTAP ». Aujourd’hui, « la majorité des malades n’atteignent pas les objectifs thérapeutiques avec les traitements actuels », explique-t-il au Quotidien.

L’HTAP est une forme rare d’hypertension pulmonaire qui se caractérise par un rétrécissement des artères pulmonaires de petit calibre du fait de la prolifération des cellules endothéliales et musculaires lisses vasculaires. Elle peut être idiopathique, liée à des mutations génétiques (notamment BMPR2), associées à d’autres pathologiques comme les connectivites, les cardiopathies congéniale ou l’infection par le VIH, ou d’origine iatrogène (anorexigènes, dasatinib…). Cette pathologie est également retrouvée dans les populations vivant en haute altitude. En effet, des études menées sur les habitants de la Rinconada, la plus haute ville du monde, au Pérou, ont montré une forte prévalence de l’HTAP. En France, la prévalence minimale est estimée entre 1,5 et 5 cas/100 000 et son diagnostic se fait par échographie et élimination d’autres pathologies cardio-vasculo-pulmonaires.

L’activine participe à la prolifération cellulaire

Le sotatercept a l’originalité de cibler une nouvelle voie, celle de l’activine impliquée dans la prolifération cellulaire. Ainsi, cette thérapie « cible le processus pathogène, la prolifération vasculaire pulmonaire, en bloquant la signalisation de l’activine (via son récepteur de type IIA) dans la voie pro-proliférative TGF-β, avec donc probablement un effet anti-remodelant », détaille le Pr Humbert. Le pneumologue confie également que « d’autres médicaments de cette classe sont en développement ».

Pour rappel, l’essai de phase III Stellar avait comparé le sotatercept (n = 163), en traitement injectable toutes les trois semaines, contre placebo (n = 160) chez des patients adultes souffrant d’HTAP de classe II ou III, prenant tous un traitement de fond standard depuis au moins 90 jours avant l’inclusion. Les auteurs ont retrouvé à 24 semaines une amélioration moyenne de la distance de marche sur 6 minutes de 40,1 m dans le groupe sotatercept (contre -1,4 m dans le groupe placebo), de la résistance vasculaire, des taux NT-proBNP et de la classe fonctionnelle, ainsi qu’une réduction des risques d’aggravation clinique et de la mortalité toutes causes, en comparaison avec le placebo + traitements de fond seuls.

Un bilan NFS à surveiller

Quant aux données de sécurité, les auteurs de l’étude Stellar signalent un risque d’érythrocytose par augmentation de l’hémoglobine, ainsi qu’un risque de thrombocytopénie. Ils indiquent la nécessité de faire un bilan avant chaque injection de dose pour les cinq premières doses, à réitérer si les valeurs se révèlent instables ou pour évaluer un besoin d’ajustement de doses. Concernant les plaquettes, si leur nombre est inférieur 50 000/mm³, les auteurs recommandent de ne pas initier le traitement. Enfin, 4 % de saignements sévères ont été rapportés dans le groupe sotatercept contre 1 % dans le groupe placebo. Ils étaient plus fréquents chez les patients sous prostacycline et/ou agents anti-thrombotiques, ou avec un faible nombre de plaquettes, et doivent conduire à interrompre le traitement. Une étude publiée dans Clinical Pharmacology and Therapeutics, quant à elle, rapporte un risque faible de conséquences cliniques en lien avec la réponse des anticorps au sotatercept.

Enfin, les laboratoires Merck précisent que ce médicament n’est pas recommandé pour les femmes enceintes et allaitantes ; une contraception pendant le traitement et jusqu’à 4 mois après la dernière dose est indiquée. De plus, le sotatercept pourrait avoir des effets délétères sur la fertilité chez les hommes et les femmes.