L’OSTÉOPOROSE VERTÉBRALE FRACTURAIRE SÉVÈRE

Depuis la conférence de consensus de Hong-Kong en 1993 (1), l'ostéoporose est définie comme "une maladie diffuse du squelette caractérisée par une diminution de la masse osseuse et des altérations architecturales du tissu osseux, ayant pour conséquence une augmentation de la fragilité osseuse et du risque fracturaire". Les sites fracturaires le plus souvent concernés par la maladie sont l'extrémité supérieure du fémur, le poignet et les vertèbres. Les fractures vertébrales ostéoporotiques sont fréquentes chez les femmes ménopausées et surviennent en moyenne vers l'âge de 68 ans. Leur incidence est difficile à estimer car elles ne seraient symptomatiques que dans un tiers des cas. En France, on considère que 40 000 à 60 000 fractures vertébrales ostéoporotiques surviennent tous les ans (2). Le risque, pour une femme de 50 ans, d'avoir une fracture vertébrale pendant son espérance de vie est de 15.6 %. La survenue d'une première fracture est un événement important car il signifie le passage au stade d'ostéoporose maladie. De plus, le risque d'avoir une autre fracture vertébrale dans l'année qui suit une première fracture est très élevé, de l'ordre de 20 %. Toute fracture vertébrale ostéoporotique doit donc être traitée de façon efficace et le plus précocement possible.

Dans cet article, nous présentons, à partir de la description clinique d’une fracture vertébrale, la prise en charge actuelle de l’ostéoporose vertébrale fracturaire sévère (la sévérité est définie par l’existence de fractures multiples, avec pour incidence thérapeutique la possibilité d’utiliser des agents anaboliques osseux, comme le tériparatide)

La survenue brutale de douleurs vertébrales chez une femme âgée doit faire d’emblée évoquer la possibilité d’une fracture vertébrale. Lumbago et sciatique discale sont rares à cet âge et sont des diagnostics d’élimination. Une impotence fonctionnelle inhabituelle, avec difficultés aux changements de position, notamment au retournement dans le lit, est un signe essentiel. Les radiographies confirment le diagnostic en montrant une ou plusieurs vertèbres fracturées. L’imagerie par résonance magnétique du rachis dorso-lombaire (Figures 1 et 2) confirme l’évolutivité fracturaire (hypo-signal en T1 et hypersignal en séquence de saturation de graisse (fat-sat) traduisant l’oedème du corps vertébral, sans signe d’infiltrat tissulaire tumoral). La déminéralisation osseuse est attestée par une ostéodensitométrie.

Le principal problème devant une fracture vertébrale est de la rapporter à une ostéoporose et d’éliminer, par un bilan biologique minimum (Tableau I), les autres causes de fragilité osseuse (métastases osseuses, myélome, ostéomalacie, hyperparathyroïdie, hyperthyroïdie). Secondairement, si l'ostéoporose est la cause la plus probable de la fracture vertébrale, il faut la confirmer par une ostéodensitométrie. Selon l'HAS, le traitement de l'ostéoporose est indiqué si le T-score vertébral est inférieur à -1 (3).

À ce stade, le patient est en général hospitalisé en raison des douleurs et de l'impotence fonctionnelle. La base du traitement est le repos au lit, l'entretien articulaire et musculaire et la prévention des complications de décubitus. La prescription médicamenteuse doit répondre à quatre objectifs : l'antalgie, la limitation de la déminéralisation osseuse d’immobilisation, la prévention de la maladie thrombo-embolique et des complications de décubitus. Certains médicaments peuvent, à la fois, traiter la douleur et prévenir la perte osseuse.

-› L'antalgie doit suivre les paliers de l'OMS et le paracétamol sera toujours prescrit en première intention, à dose suffisante (entre 3 et 4 g par jour). Chez les patients hyperalgiques, on peut y associer du tramadol 100 à 300 mg par jour. Chez les patients plus âgés, on pourra avoir recours à des associations paracétamol -tramadol moins dosées en tramadol (37,5 mg/comprimé). La morphine à faible dose est parfois nécessaire, à libération immédiate notamment lors des mobilisations obligatoires (toilettes, soins d'hygiène). Une prévention de la constipation est indispensable à la fois par l'alimentation et une hydratation suffisante, mais aussi par la prescription de macrogol ou autres.

-› La prévention de la perte osseuse. La calcitonine peut aussi être prescrite à ce stade car elle limite la perte osseuse du décubitus et une action antalgique centrale. La posologie est d'une ampoule sous cutanée à 100 unités le soir après le repas pendant une quinzaine de jours. Ce traitement est parfois mal toléré avec des bouffées vasomotrices et des nausées qui peuvent être prévenues par la prescription de métoclopramide. Compte tenu de la mauvaise tolérance de la calcitonine, la tendance actuelle, surtout en milieu hospitalier, est de la remplacer par des bisphosphonates injectables. Une étude rétrospective portant sur 26 patients a montré que l'injection de 30 mg/j de pamidronate, deux jours consécutifs tous les trois mois pendant un an, diminuait de manière très significative la déminéralisation et les douleurs osseuses associées aux fractures vertébrales. Le pamidronate n'a cependant ni autorisation, ni remboursement en France dans cette indication (4). D’autres bisphosphonates injectables peuvent, en revanche, être utilisés et remboursés comme l’ibandronate ou le zolédronate.

-› La prévention des complications thrombo-emboliques par héparine de bas poids moléculaire est systématique. Les bas de contention sont également souhaitables, à la fois pour prévenir les problèmes veineux mais également pour limiter l'hypotension orthostatique au moment de la reverticalisation.

-› La lutte contre les complications de décubitus est essentielle, surtout chez les sujets les plus âgés. Il faut surveiller attentivement les points d’appui cutanés et prévenir l’apparition d’érythème par des massages localisés quotidiens. Le sondage urinaire doit être évité autant que possible pour limiter les risques d’infection urinaire. Une bonne hydratation, un drainage bronchique, voire des aérosols doivent être réalisés chez les sujets ayant des antécédents respiratoires.

Le traitement médical classique de la fracture vertébrale a été révolutionné depuis quelques années par l'apport de la technique de vertébroplastie percutanée. La procédure a été utilisée pour la première fois dans le traitement d'angiomes vertébraux agressifs, puis, en oncologie, pour les métastases et les localisations vertébrales du myélome ; l’utilisation dans l’ostéoporose est plus récente. Si pour les cliniciens l'efficacité antalgique de la vertébroplastie ne fait aucun doute, la plupart des études publiées sont soit rétrospectives, soit prospectives mais non contrôlées (5). D'ailleurs, une récente controverse sur l'efficacité de la technique a été alimentée par deux articles du NEJM paru pendant l'été 2009 (6).

Néanmoins, chez cette patiente âgée, à fort risque de complication de décubitus, ayant une ostéoporose fracturaire sévère et tolérant mal les antalgiques, la vertébroplastie est indiquée. Ce traitement est réalisé en milieu radiologique sous contrôle scanner. Après prémédication, la patiente est installée sur la table de scanner en décubitus ventral. Du ciment liquide est injecté, par voie postéro-latérale, dans le corps de la vertèbre fracturée (Figures 3 et 4). En se polymérisant, le ciment durcit et entraîne une consolidation de la vertèbre. L’effet antalgique est très rapide et survient dans les heures suivant le geste. Un contrôle radiologique standard est systématiquement réalisé à la 24e heure pour dépister d’éventuelles fuites de ciment, souvent asymptomatiques, l’absence d’erreur de niveau d’injection ou la survenue d’une nouvelle fracture vertébrale, surtout en cas de douleur anormalement persistante. Dans des centres entraînés, le taux de complication est faible. Celles-ci concernent essentiellement des fuites de ciment, asymptomatiques ou non (radiculalgies). À distance, l’incidence de nouvelles fractures vertébrales de contiguïté serait augmentée chez les patientes ostéoporotiques ayant eu une vertébroplastie (7).

Le repos au lit est indispensable à la phase aiguë hyperalgique de la fracture vertébrale mais il doit être le plus court possible. En effet, c'est à ce stade, surtout chez le sujet très âgé, que surviennent les complications sévères de décubitus. Initialement, les risques sont les thromboses veineuses, les escarres, les infections respiratoires et les décompensations neuropsychiques (secondairement, il faut craindre la fonte musculaire et les rétractions tendineuses, l'aggravation de la déminéralisation osseuse, les troubles de l'équilibre gênant la reverticalisation et le déconditionnement à l'effort(8).

-› L'installation au lit est primordiale, sur un plan dur, parfois une coquille rigide est réalisée sur mesure.

-› La lutte contre les attitudes vicieuses est systématique pour éviter l’installation de flexum de hanches et de genoux et d’équin des pieds, difficilement récupérables par la suite. Le kinésithérapeute réalise mobilisation articulaire et étirements musculo-ligamentaires. Les muscles sollicités sont les triceps suraux, les ischios-jambiers et les psoas iliaques. Les muscles du tronc sont uniquement travaillés par irradiation (c’est-à-dire indirectement et sans contrainte sur la zone fracturée) et seront utiles pour les mobilisations du patient sur le plan du lit.

-› La reverticalisation sera d’autant plus précoce qu’une vertébroplastie a été préalablement réalisée. Un travail des techniques de transfert est indispensable, en vue du retour à domicile, avec apprentissage du passage assis-debout-assis-couché. Un corset de grand appareillage en polyéthylène souple peut être confectionné à cette occasion. La reprise de la marche permet un reconditionnement à l’effort. Pendant cette phase, le rééducateur doit être attentif aux réflexes de rétropulsion qui ont pu s’installer pendant la phase de décubitus. Une rééducation du tronc sous corset, comportant des exercices d’auto-agrandissement et de tonification des muscles extenseurs du tronc est indispensable à ce stade.

En cas de fracture vertébrale ostéoporotique, les possibilités thérapeutiques sont larges. En effet, contrairement aux fractures périphériques, tous les médicaments anti-ostéoporotiques sur le marché ont une efficacité avérée sur les fractures vertébrales (Tableau II). D'autre part, l'existence d'une fracture prévalente autorise la prescription avec très peu de restriction réglementaire. On peut prescrire un médicament inhibiteur de la résorption osseuse, un ostéoformateur ou une molécule agissant sur les deux mécanismes (activant l'ostéoformation et inhibant la résorption osseuse).

-› L'alendronate est disponible en France en comprimés à 10 mg en prise quotidienne et en comprimés à 70 mg en prise hebdomadaire. La forme 70 mg existe aussi associée à de la vitamine D, 2 800 ou 5 600 UI. L'efficacité de l'alendronate a été démontrée pour l'ostéoporose vertébrale dans l'étude de Liberman et al. en 1995 (9). Par rapport au placebo, le risque de fracture vertébrale a été diminué de 48 % et la réduction du risque absolu de fracture a été de 3 %. Le nombre de patientes à traiter pour éviter une fracture était de 33. Dans l'étude FIT (Fracture Intervention Trial), portant sur 2 027 femmes ménopausées âgées en moyenne de 71 ans (10), le risque de nouvelle fracture vertébrale morphométrique a été réduit de 47 %, la réduction du risque de fracture vertébrale clinique était de 55 %. Le nombre de femmes à traiter pour éviter une fracture était de 36.

-› Le risédronate est disponible en comprimés à 5 mg en prise quotidienne, en comprimés à 35 mg hebdomadaire ou 75 mg (2 comprimés par prise) en traitement mensuel. VERT (Vertebral Efficacy with Risedronate Therapy) était une étude multicentrique menée en Amérique du Nord (11), en Australie et en Europe (12). Les patientes devaient être ménopausées et avoir soit deux fractures vertébrales prévalentes, soit une fracture et un T-score inférieur ou égal à -2. Dans les centres nord-américains, 2 458 femmes d'âge moyen 68 ans ont été incluses. Le risque de nouvelle fracture vertébrale a été significativement réduit de 41 %. Dans les autres centres, la moyenne d'âge était de 71 ans et le risque de nouvelle fracture vertébrale a été réduit de 49 % dans le bras risédronate par rapport au placébo. Une analyse de plusieurs études poolées (13), portant sur des patients de plus de 80 ans, a montré une efficacité anti-fracturaire très rapide du risédronate, avec une réduction du risque de 81 % à 1 an et le nombre de patientes à traiter n'était que de 12 pour éviter une fracture.

-›L'ibandronate a été autorisé de façon plus récente que les 2 précédents bisphosphonates pour le traitement de l'ostéoporose. Il est disponible sous forme de comprimés à 150 mg en prise mensuelle et en soluté injectable par voie intraveineuse dosée à 2 mg en administration trimestrielle. Dans l'étude BONE (14) qui a porté sur 2 946 patientes ménopausées âgées en moyenne de 69 ans, l'ibandronate a réduit le risque de fracture vertébrale de 48 à 49 %, selon le dosage et le rythme d'administration du médicament. Dans cette étude, l'effet de l'ibandronate n'était pas significatif sur les fractures non vertébrales. La forme intraveineuse a été comparée à la forme orale chez 1 395 patientes âgées de 55 à 80 ans. Le risque fracturaire n'a pas été examiné dans cette étude, mais l'administration intraveineuse a entraîné une augmentation plus importante de la densité osseuse du rachis lombaire que la forme orale (6,4 versus 4,8 %, p<0.001).

-› Le zolédronate est un bisphosphonate de dernière génération administrable uniquement en perfusion intraveineuse. La posologie est de 5 mg tous les ans. La pertinence du zolédronate pour le traitement de l'ostéoporose vertébrale post-ménopausique a été démontrée par l'étude HORIZON dont les résultats ont été présentés à Philadelphie en 2006 au congrès de l'ASBMR (15). Les patientes devaient avoir un T-score à l'inclusion inférieur ou égal à -2,5 ou à -1,5 avec des fractures prévalentes. Dans le bras zolédronate (3 889), comme dans le bras placebo (3 876), les femmes avaient en moyenne 73 ans. À 3 ans, les patientes prenant le zolédronate avaient une réduction du risque fracturaire vertébral de 70 %, une réduction du risque fracturaire absolu de 7.6 % et seulement 13 patientes devaient être traitées pour éviter une fracture. Dans l'étude HORIZON, le risque d'ostéonécrose de la mâchoire (ONJ) n'était pas majoré dans le groupe zolédronate. Une revue systématique de 368 cas d'ONJ (16) n'a retrouvé que 15 cas (4.1 %) où les patients étaient traités par bisphosphonates pour ostéoporose ; la grande majorité étant des cas oncologiques.

-› Le raloxifène est un modulateur sélectif des récepteurs aux estrogènes qui inhibe la résorption osseuse. Il est prescrit en comprimés à 60 mg à prendre quotidiennement. L'efficacité anti-fracturaire du raloxifène dans l'ostéoporose vertébrale (17) a été démontrée dans l'étude MORE (Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation). Les patientes avaient un âge moyen de 65 ans. Parmi celles ayant terminé l'étude à 3 ans, 4 039 étaient dans le groupe raloxifène (60 ou 120 mg) et 1 957 dans le groupe placebo. Le médicament a montré une efficacité significative, à la dose de 60 mg, dans la prévention des nouvelles fractures vertébrales, surtout chez les femmes n'ayant pas encore de fractures prévalentes (réduction du risque fracturaire de 50 % versus 30 %). Le raloxifène ne paraît pas diminuer le risque de fracture non vertébrale. La principale contre-indication à ce traitement est un antécédent de thrombose veineuse profonde.

-› Le denosumab est le représentant le plus récent des médicaments anti-ostéoporotiques inhibiteurs de la résorption osseuse. Son développement résulte directement de la découverte du contrôle du remodelage osseux par l’ostéoblaste à travers le système RANK (Receptor Activator of Nuclear factor-Kappa B). RANK est un récepteur membranaire situé sur les précurseurs des ostéoclastes. Son activation par la fixation de RANK ligand entraîne la différentiation des précurseurs en ostéoclastes matures et active leur capacité de résorption osseuse. L’ostéoprotégérine est en quelque sorte un « garde-fou », également secrété par l’ostéoblaste, capable de se fixer sur RANK ligand pour l’empêcher d’activer la résorption osseuse. Le denosumab est un anticorps monoclonal anti-RANK ligand, jouant donc en thérapeutique le même rôle que l’ostéoprotégérine physiologique. Chez la femme ménopausée, le denosumab, administré par voie sous-cutanée, à la dose de 60 mg tous les 6 mois, réduit le remodelage, augmente la densité osseuse et diminue le risque de fractures vertébrales et non vertébrales. L’efficacité du denosumab a été démontrée par l’étude FREEDOM. Dans ce travail, mené par l’équipe de Cummings (18), 7 868 femmes ménopausées ostéoporotiques, ont été randomisées pour recevoir soit le denosumab à 60 mg tous les 6 mois, soit un placebo. L’étude était designée pour durer 3 ans. Les femmes devaient avoir un T-score vertébral compris entre -2,5 et - 4 et 23 % d’entre elles avaient au moins une fracture prévalente. À la fin des 3 ans, le risque de fracture vertébrale a été réduit de 68 % dans le groupe denosumab par rapport au groupe placebo. Le risque de fracture de hanche a été réduit de 40 %.

-› Le tériparatide est le fragment 1-34 synthétique de la parathormone. C'est actuellement le seul médicament anti-ostéoporotique sur le marché représentatif de la classe des ostéoformateurs purs. Il est administré à la dose de 20 microgrammes quotidiennement par stylo auto-injecteur. L'autorisation du médicament est liée aux résultats de l'étude internationale de Neer et al. (19). Dans cette étude, 1 637 patientes ménopausées ont été incluses pour recevoir 20 ou 40 microgrammes de tériparatide ou un placebo pendant une durée moyenne de 21 mois. Le critère d'inclusion obligatoire était une fracture vertébrale modérée ou deux fractures minimes. À la fin de l'étude, la réduction de l'incidence fracturaire vertébrale était de 65 % dans le groupe 20 microgrammes et de 69 % dans le groupe 40 microgrammes. La réduction du risque de fracture non vertébrale était de 50 %. L'étude de Neer et al., initialement prévue pour 24 mois a été interrompue plus tôt car des cas d'ostéosarcomes ont été constatés chez des rats traités par tériparatide. Aucun excès de fréquence d'ostéosarcome n'a cependant été constaté chez les femmes ostéoporotiques traitées par tériparatide. Pour cette raison, le traitement doit toutefois être limité à une durée maximum de 24 mois (le traitement est autorisé pendant cette période mais n’est remboursé que pendant 18 mois) et ne doit pas être renouvelé.

Cette nouvelle classe thérapeutique comporte un représentant, le ranélate de strontium. Il est administré par voie orale à la dose de 2 g, sous forme d'un sachet à diluer dans un verre d’eau le soir au coucher. Dans l'étude de phase 3, SOTI (20), 1 649 femmes ménopausées ostéoporotiques et ayant au moins une fracture vertébrale prévalente, ont été incluses pour recevoir 2 g/j de ranélate de strontium ou un placebo pendant 3 ans. À la fin de l'étude, la réduction du risque fracturaire vertébral était de 41 % (49 % la première année). La densité osseuse a augmenté au rachis de 14,4 % et de 8,3 % au col fémoral. Le ranélate de strontium n'a pas entraîné significativement plus d'effets secondaires que le placebo.

La prise en charge thérapeutique d’une ostéoporose vertébrale fracturaire sévère doit être précoce et énergique. Initialement, le repos au lit et la prévention des complications de décubitus sont essentiels. En cas de complication et/ou si les douleurs ne sont pas rapidement contrôlées, il faut discuter d’une vertébroplastie. En ce qui concerne les médicaments anti-ostéoporotiques, la séquence thérapeutique la plus logique est la prescription de tériparatide pendant 18 mois suivie pendant plusieurs années d’un inhibiteur de la résorption injectable comme le zolédronate ou le dénosumab. À noter que le dénosumab vient d’obtenir l’AMM européenne pour le traitement de l’ostéoporose post-ménopausique mais le remboursement n’est pas encore acquis dans cette indication (Commission de transparence en octobre 2010).