Des résultats prometteurs avec l’antigène MAGE-A3

LA PREMIÈRE APPROCHE d’immunothérapie active par vaccination testée dans le mélanome repose sur l’injection sous-cutanée de broyats de cellules tumorales du patient préalablement irradiées. Ces vaccins polyvalents ou multi-antigènes contiennent de nombreux antigènes et, par conséquent, permettent de stimuler plusieurs types de lymphocytes spécifiques d’antigènes de tumeur. Cependant, cette action stimulatrice est limitée par la petite quantité d’antigènes présents. Les essais cliniques, réalisés notamment par l’équipe de Morton (John Wayne Center Institute, Santa Monica, Etats-Unis), montrent que les vaccins polyvalents n’entraînent pas de gain significatif en termes de taux de rechute et de survie par rapport à la chimiothérapie.

Des vaccins antigènes spécifiques, consistant à injecter une quantité contrôlée d’un ou de deux peptides d’antigène synthétiques (ou d’un nombre limité), ont ensuite été proposés. Ils ne peuvent être efficaces que si l’antigène est exprimé par les cellules tumorales du patient. D’où la nécessité d’une biopsie de la lésion afin d’identifier la présence de l’antigène. Dans le cadre de cette deuxième approche, « un pas important a été franchi l’année dernière avec le protocole d’immunothérapie spécifique de l’antigène MAGE-A3, qui est exprimé par environ 40 % des mélanomes métastatiques », explique le Pr Dréno.

Identifier les répondeurs.

Cette immunothérapie développée par GSK a permis, d’une part, de confirmer l’existence de réponses de longue durée et, d’autre part, d’identifier un profil génique de la tumeur associé à un risque significativement moins élevé de rechute (2,3 contre 10,3 mois). Ainsi, le protocole a abouti, grâce à l’établissement d’un profil génique, à la mise en évidence de marqueurs prédictifs de l’activité clinique de la vaccination MAGE-A3 (1). Ce profiling génétique permettra d’identifier les patients répondeurs et non-répondeurs.

«  On vient de débuter une grande étude internationale de phase III sur l’utilisation de la vaccination MAGE-A3 ASCI (Antigen-Specific Cancer Immunotherapeutic) en situation adjuvante dans le but de prévenir l’apparition de métastases chez les malades ayant une atteinte ganglionnaire régionale  », indique le Pr Dréno. Il s’agit d’une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo qui inclura 950 patients. « C’est la première fois qu’un industriel s’implique dans un projet de cette importance ». Comme le notent les auteurs d’une analyse récente sur ce sujet, malgré les progrès importants réalisés au cours des deux dernières décennies dans la compréhension des bases moléculaires et cellulaires des réponses immunes, le nombre d’essais cliniques d’immunothérapie de phase III dans le mélanome reste, en effet, très limité (2). La littérature en comporte cinq sur des vaccins polyvalents, deux sur des vaccins par les gangliosides et un sur un vaccin à base de cellules dendritiques (injection de cellules dendritiques chargées en peptide tumoral). Dans la seule étude de phase III sur l’efficacité d’une vaccination utilisant ces cellules présentatrices d’antigènes, il n’y a pas eu de différence avec la chimiothérapie (3). Cette approche continue néanmoins à être explorée.

À ce jour, les études sur la vaccination anti-mélanome sont, pour la plupart, de phase I et II portant sur de petites séries de patients. «  Dans ce domaine, on avance par petits pas  ».

* D’après un entretien avec le Pr Brigitte Dréno, Unité de cancérologie cutanée, Hôtel-Dieu, CHU de Nantes.

(1) Louahed J, Gruselle O, Gaulis S et al. Expression of defined genes identified by pretreatment tumor profiling: Association with clinical responses to the GSK MAGE- A3 immunotherapeutic in metastatic melanoma patients (EORTC 16032-18031). J Clin Oncol 26 : 2008 (May 20 suppl; abstr 9045).

(2) Rosenthal R, Viehl CT, Guller U et al. Active specific immunotherapy phase III trials for malignant melanoma: systematic analysis and critical appraisal. J Am Coll Surg 2008 ; 207 : 95-105.

(3) Schadendorf D, Ugurel S, Schuler-Thurner B et al. DC study group of the DeCOG Dacarbazin (DTIC) versus vaccination with autologous peptide-pulsed dendritic cells (DC) in first-line treatment of patients with metastatic melanoma: a randomized phase III trial of the DC study group of the DeCOG. Ann Oncol 2006 ; 17 : 563-70.