Effet anti-cancéreux de la chloroquine : les mécanismes d'action décryptés

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Publié le 15/11/2018

Plusieurs essais cliniques évaluent en ce moment l'intérêt de la chloroquine, normalement indiquée dans le traitement du paludisme. Depuis 2005, les chercheurs savent en effet que cette molécule ralentit la multiplication et la croissance des cellules cancéreuses qui pratiquent l'autophagie. On ignorait toutefois quel était son mode d'action. C’est désormais chose faite grâce aux résultats des chercheurs du centre de cancérologie Abramson et de l'université de Pennsylvanie, publiés dans « Cancer Discovery ».

L'équipe dirigée par le Pr Ravi Amaravadi (école de médecine Perelman de l'université de Pennsylvanie) a identifié la cible de la chloroquine au sein les cellules cancéreuses. Il s'agit de l'enzyme PPT1, connue pour agir sur 2 mécanismes : la voie mTOR régulant la croissance des cellulaires d'une part, et sur l'autophagie d'autre part.

Les chercheurs ont observé in vitro que ces deux mécanismes travaillent de concert : l'autophagie fournit les éléments exploités par la voie mTOR pour stimuler la croissance, tandis que la voie mTOR désactive l'autophagie quand les nutriments ne sont plus nécessaires. « Les données de la littérature indiquent que l'enzyme PPT1 est non seulement fortement exprimée dans la plupart des types de cancers, mais aussi qu'une forte expression de PPT1 est associée à un mauvais pronostic », précise le Pr Amaravadi.

Le DC661, un candidat prometteur

Dans la continuité de ces observations, les chercheurs ont retiré chez la souris le gène codant pour PPT1 à l'aide du ciseau moléculaire CRISPR/Cas9. Ils ont découvert que cette modification du génome ralentit la progression tumorale. Des observations similaires ont été faites au sein de cultures de cellules cancéreuses. Selon les chercheurs, une chloroquine développée à l'université de Pennsylvanie, appelée la DC661, pourrait se révéler particulièrement efficace contre cette voie de signalisation.

Testé avec succès sur des lignées de cellules de mélanome, le DC661 est une forme dimérisée de l'antiprotozoaire quinacrine. « Nous avons maintenant une cible moléculaire précise, et un moyen puissant d'action », se réjouit le Pr Amaravadi.