Suite à une première autorisation de mise sur le marché (AMM) obtenue en décembre 2016, le vénétoclax (inhibiteur par voie orale de BCL-2) est depuis indiqué, dans l’union européenne, en monothérapie dans les leucémies lymphoïdes chroniques (LLC) en présence de délétion 17p ou de mutation TP53 (del17p/p53) chez les patients adultes inéligibles ou en échec à un inhibiteur du récepteur antigénique des cellules B (BCR), et en l’absence de del17p/p53 chez les patients en échec à la fois à une immuno-chimiothérapie et à un inhibiteur du BCR.
Étude MURANO : évaluation de l’association vénétoclax-rituximab
Pour la première fois, les résultats de l’étude de phase III MURANO évaluant le vénétoclax associé au rituximab, ont été communiqués le 12 décembre 2017 par John Semour, au cours de l’American Society of Hematology (ASH) à Atlanta. Dans cet essai, 389 patients atteints de LLC en rechute ou réfractaire (R/R), prétraités par 1 à 3 thérapies antérieures, ont été inclus. Les patients recevaient soit l’association vénétoclax-rituximab (VR), soit un traitement standard par bendamustine et rituximab (BR). « Lors du lancement de l’étude en 2013, le traitement en rechute était à l’époque bendamustine et rituximab, avec en moyenne moins de 1,5 an de SSP », précise le Pr Vincent Lévy, hématologue à l’hôpital Avicenne.
Afin de réduire le risque de syndrome de lyse tumorale, le vénétoclax était administré à doses progressives de 20 à 400 mg/jour, pendant 4 à 5 semaines. À partir de la 6e semaine, les patients recevaient le rituximab (1 fois/mois pendant 6 cycles de 28 jours) et continuaient le vénétoclax 400 mg jusqu’à progression, toxicité inacceptable ou 2 ans maximum. La bendamustine était administrée à J1 et J2 de chacun des 6 cycles de 28 jours, en association au rituximab.
85 % de SSP à 2 ans
Les résultats mettent en évidence une amélioration significative de la survie sans progression (SSP) médiane évaluée par les investigateurs (critère principal de l’étude) avec l’association vénétoclax-rituximab (VR) versus bendamustine-rituximab (BR) : non atteinte vs 17 mois (HR = 0,17, p < 0,001). La SSP à 24 mois a été estimée à respectivement 84,9 % versus 36,3 %. Ces résultats étaient quasi identiques dans les différents sous-groupes étudiés et la supériorité du bras VR vs BR était également retrouvée quel que soit le statut de la délétion 17p. De plus, évalués par un comité de revue indépendant, les résultats étaient tout à fait concordants en termes de SSP : 82,8 % dans le bras VR versus 37,4 % dans le groupe BR (HR = 0,19, p < 0,001). La seule différence entre les évaluations concernait la réponse complète : VR 26,8 % vs BR 8,2 % selon les investigateurs et VR 8,2 % vs BR 3,6 % selon le comité indépendant. Si la médiane de survie globale n’était pas encore atteinte à 2 ans de suivi, elle s’est néanmoins révélée significativement améliorée dans le bras VR : 91,9 % vs 86,6 % (p = 0,0186). « Obtenir des modifications de la survie globale dans la LLC est assez rare », relativise le Pr Lévy. De plus, la négativité de la maladie résiduelle (minimal residual disease, MRD) était retrouvée chez 83,5 % des patients du groupe VR contre seulement 23,1 % des patients sous BR. Avec une différence de 60,4 %, ce critère était également très en faveur du protocole VR. « L’obtention d’une maladie résiduelle négative est un objectif important. Moins il existe de maladie résiduelle restante, meilleur est le pronostic », ajoute le Pr Lévy.
Concernant le profil de tolérance, des effets secondaires de grade ≥ 3 étaient observés chez 87 % des patients sous VR vs 76 % sous BR, avec essentiellement des toxicités hématologiques de type neutropénie (57,7 % vs 38,8 %), anémie (10,8 % vs 13,8 %) et thrombopénie (5,7 % vs 10,1 %).
De multiples développements
Au regard de l’intérêt des résultats de cette analyse intermédiaire à 2 ans, un dossier sera déposé auprès des instances réglementaires début 2018. Ainsi, une extension d’indication dans ce sens du vénétoclax pourrait éventuellement être escomptée fin 2018.
En essais de phase 2 et 3, d’autres indications sont également en développement : en 1ère ligne de la LLC, dans le myélome multiple, la leucémie myéloïde aiguë, le lymphome folliculaire, le lymphome diffus à grandes cellules B et les syndromes myélodysplasiques.
Le développement s’oriente également vers l’étude de nouvelles combinaisons, dont notamment l’association du vénétoclax à l’ibrutinib (Imbruvica) et à l’anticorps anti-CD20 obinutuzumab (Gazyva) en 1ère ligne des LLC. « Reste à réfléchir comment associer ce médicament mais les associations sont clairement l’avenir », conclut le Pr Lévy.
D’après une conférence de presse organisée par le laboratoire Abbvie
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