CONSIDÉRANT qu’il existe un lien puissant entre l’altération de la voie de signalisation de l’IGF et le développement de différents types de cancers chez l’Homme, l’équipe d’Apostolos Klinakis a cherché à déterminer sur un modèle de carcinogenèse mammaire chez la souris si les récepteurs Igf1r pouvaient constituer une cible thérapeutique dans le cancer du sein. Pour ce faire, ces investigateurs ont utilisé une souche de souris génétiquement modifiées, chez lesquelles la surexpression élective de l’agent oncogène muté Kras612D au sein des glandes mammaires induit avec une extrême rapidité la formation de carcinomes invasifs caractérisés par une activation du gène codant pour l’Igfr1. L’immunophénotypage et l’analyse du profil d’expression génique ont montré que, exception faite d’une composante canalaire mineure, ces cancers murins étaient de type similaire aux carcinomes pseudo-basocellulaires observés chez la femme, qui sont des tumeurs mammaires agressives et de mauvais pronostic pour lesquelles aucun traitement ciblé n’est actuellement disponible.
Développement tumoral retardé.
Chez les souris étudiées, l’abolition conditionnelle du gène Igf1r dans l’épithélium mammaire a eu pour effet de rendre la latence des tumeurs induites par l’oncogène Kras muté près de onze fois supérieure à celle observée chez la souris intacte. En effet, alors que, chez les souris non traitées, la portée issue d’une première gestation était d’ores et déjà atteinte de cancers mammaires, chez les animaux dont le gène Igf1r avait été aboli, de telles tumeurs ne sont apparues qu’après la troisième gestation.
Par ailleurs, lorsque les souris ayant développé des carcinomes mammaires pseudo-basocellulaires ont été traitées par la picropodophylline (PPP), qui inhibe sélectivement les récepteurs Igf1r, il s’en est suivi une très forte réduction de la masse tumorale. Le traitement par la PPP s’est également montré efficace sur les xénogreffes réalisées à partir de la lignée cellulaire de carcinome pseudo-basocellulaire humain MDA-MB-231, qui est le siège d’une mutation de Kras (Kras613D).
Activation des signaux d’aval.
Bien que, dans les tumeurs mammaires humaines, l’incidence des mutations du gène KRAS ne soit que d’environ 7 %, près de 70 % des formes primitives de cancer se caractérisent par une plus forte activité des oncogènes de la famille RAS que dans les tissus mammaires normaux. Il semblerait que cette activité accrue soit nécessaire même au développement des tumeurs découlant de mutations de KRAS.
L’hypothèse émise par Klinakis et coll. est que, dans leur modèle murin, la surexpression extrême d’un oncogène Kras constitutionnellement actif déclencherait l’activation synergique de voies de signalisation situées en aval et faisant l’objet d’une dérégulation simultanée suffisante pour induire le développement rapide d’un cancer mammaire.
Une question qui demeure pour l’heure sans réponse est celle de savoir pourquoi l’oncogène Kras constitutionnellement actif, qui a cessé de répondre aux signaux effecteurs d’amont et semble jouer un rôle autonome dans la dérégulation de la signalisation, ne se montre pas insensible à l’inhibition des récepteurs Igf1r. La théorie avancée par les auteurs de cette étude est que, du fait du blocage des signaux émanant de ces récepteurs, indispensables aux effets antiapoptotiques, l’activation directe, par l’oncogène Kras, de la voie de signalisation du complexe P13K (qui déprime elle aussi sur l’apoptose) est insuffisante pour promouvoir l’oncogénicité.
Proc Natl Acad Sci USA, édition en ligne du 23 janvier 2009.
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