Un nouvel anti-androgène prometteur

Nouvel espoir dans le cancer de la prostate

Publié le 09/04/2009

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DE NOTRE CORRESPONDANTE

LES HORMONES masculines (androgènes) - testostérone et dihydrotestostérone - stimulent la croissance du cancer de la prostate. En effet, lorsque la testostérone se lie à son récepteur naturel, le récepteur androgène se déplace dans le noyau (translocation nucléaire), se lie à l'ADN et stimule la croissance de la cellule cancéreuse.

Le stade métastatique du cancer est donc le plus souvent traité par des médicaments antagonisant les récepteurs pour les androgènes.

Toutefois, les antiandrogènes de première génération permettent de freiner la prolifération cellulaire seulement un temps. La plupart des patients progressent finalement vers une forme hormonorésistante (« résistante à la castration » des Anglo-saxons), plus agressive. Une résistance conférée par une augmentation de l'expression du récepteur androgène (RA) sur les cellules, selon une précédente découverte du Dr Charles Sawyers lorsqu'il était à l'université de Los Angeles.

Le niveau d’expression des récepteurs, facteur limitant.

Lorsque l'expression de RA dépasse un certain niveau, les antiandrogènes de première génération non seulement ne suppriment plus le cancer, mais stimulent même sa croissance.

L'équipe du Dr Charles Sawyers (maintenant au Memorial Sloan-Kettering Cancer Center de New York), avec la collaboration du Dr Michael Jung, chimiste à l'Université de Los Angeles, a donc cherché à développer une seconde génération d'antiandrogènes, pouvant bloquer les récepteurs androgène (RA)même si leur expression est très élevée.

Dans un article publié dans la « Science » en ligne, Tran, Sawyers, Jung et coll décrivent le développement de deux antiandrogènes de seconde génération - MDV3100 et RD12 - et leur évaluation initiale dans un essai de phase I/II.

Ces deux molécules ont été sélectionnées à l’issue d’un criblage de 200 dérivés thiohydantoïne du RU59063, car elle conservent une activité anti-androgénique dans le contexte d'une expression accrue des RA.

Les études précliniques ont montré que MDV3100 et RD12 :

- se lient au RA avec une plus grande affinité que le bicalutamide ;

- réduisent la translocation nucléaire et bloquent la fixation de l'ADN au RA, une étape non affectée par le bicalutamide ;

- peuvent être administrées par voie orale et induisent chez la souris une régression du cancer de la prostate hormonorésistant.

Les chercheurs pensent que MDV3100 et RD12 induisent un changement de conformation dans le RA qui est distinct de celui induit par le bicalutamide.

Baisse des taux sériques de PSA.

Sur ces résultats prometteurs, la compagnie biopharmaceutique Medivation (San Francisco) a entrepris le développement commercial des deux molécules, choisissant le MDV3100 pour l'évaluation clinique.

Dans un essai multicentrique de phase I/II en cours, 30 hommes ayant un cancer de la prostate hormonorésistant, progressant sous antiandrogènes, parmi lesquels 12 s'étaient montrés également résistants à la chimiothérapie (taxane), ont été traités par le MDV3100 (60 mg/j pour la plupart).

22 patients (73 %) ont présenté une baisse des taux sériques de PSA pendant au moins trois mois, et pour 13 patients (45 %) la baisse était supérieure à 50 %.

Le MDV3100 est bien toléré : 11 patients demeurænt sous traitement au-delà de vingt-cinq semaines.

Les résultats obtenus chez 110 autres patients traités avec des doses plus élevés devraient être présentés lors des prochains congrès médicaux.

Récemment, la FDA américaine a donné son feu vert pour commencer un essai de phase III du MDV3100 chez 1 200 patients ayant un cancer de la prostate hormonorésistant, ayant également essuyé un échec avec la chimiothérapie par le docétaxel. Cette étude multinationale, randomisée en double insu contre placebo, évaluera l'effet sur la survie.

Sciencexpress, 9 Avril 2009, Tran et coll.

Dr VÉRONIQUE NGUYEN