Le traitement du cancer de la prostate métastatique se fonde sur la castration, qui est aujourd’hui quasi-exclusivement médicale (analogues de LHRH ou antagoniste de la LHRH) et vise à obtenir un taux de testostérone circulant < 0,5 ng/mL. La résistance à la castration est définie par une progression clinique (imagerie) ou biologique (taux de PSA) alors que le taux de testostérone totale est < 0,5 ng/ml. Elle survient en moyenne 18 mois après l’instauration de la castration médicale associée ou non à un anti-androgéne non stéroïdien. À ce stade, une chimiothérapie à base de taxanes (docétaxel ou cabazitaxel en cas d’intolérance) est classiquement instaurée.
Inhibition du récepteur des androgènes
Dans les formes graves, des compétiteurs de la dihydrotestérone (DHT) pour le récepteur des androgènes étaient, depuis les années 1980, associés au traitement afin d’accroître la déplétion en androgènes intratissulaires. Puis, des inhibiteurs de la synthèse des stéroïdes ont été développés (acétate d’abiratérone), avec une première autorisation de mise sur le marché (AMM) en 2012 dans le cancer de la prostate résistant à la castration et à la chimiothérapie par docétaxel, depuis étendue aux cancers métastatiques hormonosensibles à haut risque.
Une autre famille de molécules, capables d’inhiber le trafic intracellulaire du récepteur des androgènes (enzalutamide, apalutamide, darolutamide) a également été développée. L'AMM a été accordée d’abord pour le cancer métastatique résistant à la castration, puis chez les patients non métastatiques résistants à la castration à haut risque de métastases.
Trois études présentées lors du dernier congrès de l’ASCO, ARAMIS (l509 patients randomisés, castration avec ou sans darolutamide), PROSPER (1 401 patients, castration avec ou sans enzalutamide) et SPARTAN (1 207 patients, castration avec ou sans apalutamide) ont mis en évidence une augmentation de la survie sans progression et sans altération de la qualité de vie chez des patients en progression biologique rapide (temps de doublement du PSA ≤ 10 mois) malgré la castration.
Des voies biologiques complémentaires
À côté de l’inhibition du récepteur des androgènes, traitement pivot du cancer de la prostate métastatique, d’autres voies biologiques complémentaires ont été explorées. C’est le cas des inhibiteurs de PARP-1. Chez les patients mutés BRCA1/2, ils entraînent une augmentation de la survie sans progression (étude PROFOUND avec l’olaparib en alternative à une hormonothérapie de nouvelle génération) ou des réponses objectives complètes ou partielles (études TOPARP-B avec l’olaparib, TRITON-2 avec le rucaparib et GALAHAD avec le niraparib).
Autre voie de recherche : les thérapies vectorisées sur l'antigène prostatique membranaire spécifique (PSMA), récepteur présent à la surface des cellules prostatiques et particulièrement exprimé par les tumeurs de haut grade. Sur les métastases des tumeurs de la prostate, la vectorisation de radio-isotopes thérapeutiques (émetteurs bêta Lutetium 177 ou alpha Actium 225) a montré ses bénéfices sur la progression biologique dans l’étude THERAP, comparativement au cabazitaxel, en deuxième ligne de traitement des cancers résistants à la castration. Cette approche est également évaluée dans des essais de phase I pour la production de cellules CAR-T.
Troisième voie, celle de l’immunothérapie, en particulier dans les tumeurs avec mutations CDK 12 et taux de mutations élevés MSI+ (mismatch-repair deficiency). En effet, si les taux de réponses obtenus avec les inhibiteurs de point de contrôle (anti CTLA-4 et anti-PD-1/PD-L1) restent faibles (moins de 5 %) dans la population générale de cancers de la prostate métastatique, ils sont plus élevés, de l’ordre de 40 à 50 %, dans les cancers MSI+ et les tumeurs avec mutations CDK 12. D’autres études évaluent l’association de différentes immunothérapies entre elles (anti-PD1 et anti-CTLA4) ou aux inhibiteurs du récepteur des androgènes.
« Ainsi, à côté des inhibiteurs du récepteur des androgènes, qui restent au cœur du traitement du cancer métastatique ou à haut risque de métastases, de nouvelles approches ciblées sur des caractéristiques moléculaires viennent compléter l’arsenal thérapeutique des patients résistants à la castration », souligne le Pr Olivier Cussenot.
D’après un entretien avec le Pr Olivier Cussenot, hôpital Tenon, Paris
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