Un espoir dans le carcinome basocellulaire avancé ou métastatique

LE CARCINOME basocellulaire a une incidence annuelle de 0,1 à 0,5 %. Ce cancer cutané est grandement lié à l’exposition aux rayons ultraviolets mais il existe d’autres facteurs de risque.

L’intervention guérit la plupart des cas mais chez un petit nombre de patients, il y a progression vers des tumeurs non résécables, localement avancées ou métastatiques, qui menacent le pronostic vital. Il n’existe pas de traitement standard pour ces formes localement avancées ou métastatiques. Dans le carcinome basocellulaire métastatique, la survie est variable mais n’est en moyenne que de huit mois.

Très schématiquement, ce cancer de la peau est associé à des mutations dans le système de signal hedgehog, qui est un régulateur de la croissance et la différenciation cellulaire au cours du développement ; il contrôle les interactions épithéliales et mésenchymateuses dans de nombreux tissus au cours de l’embryogenèse. Les protéines hedgehog extracellulaires se lient au récepteur transmembranaire PTCH1 et préviennent l’inhibition par SMO du signal médié par PTCH1. Le système hedgehog est inactif dans les tissus adultes. Cependant, la plupart des tumeurs basocellulaires possèdent des mutations qui inactivent PTCH1 (mutation perte de fonction) ou, moins souvent, qui activent SMO (mutation gain de fonction). Il est donc apparu légitime de tenter de bloquer le système hedgehog pour traiter le carcinome basocellulaire.

Par voie orale.

On connaît la cyclopamine, alcaloïde stéroïdien tératogène qui bloque le signal hedgehog en se liant à SMO. Un nouvel inhibiteur de SMO, GDC-0449, est un inhibiteur sélectif de hedgehog, qui apparaît plus puissant et doté de propriétés pharmacologiques plus favorables que la cyclopamine. Il a montré son efficacité antitumorale dans un modèle animal de médulloblastome et dans des modèles de xénogreffes de tumeurs primitives humaines, incluant des cancers colorectaux et pancréatiques. C’est dans ce contexte qu’a été mis en place, par des chercheurs américains incluant une équipe de Genentech, un essai de phase 1 multicentrique en ouvert pour évaluer la sécurité et l’efficacité de GDC dans une variété de tumeurs solides réfractaires au traitement standard ; parmi eux, 33 patients ayant un carcinome basocellulaire localement avancé ou métastatique. Ces patients ont reçu du GDC-0449 par voie orale à trois dosages différents : 17 à 150 mg/j, 15 à 270 mg/j et 1 à 540 mg/j. La réponse tumorale était évaluée par le critère RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) pour les tumeurs radiologiquement mesurables, par l’examen physique ou par les deux méthodes.

Réponse objective.

La durée moyenne de l’étude a été de 9,8 mois. Parmi les 33 patients, 18 ont présenté une réponse objective à GDGC-0449, 7 selon l’imagerie, 10 selon l’examen clinique et 1 selon les deux critères. On a observé 2 réponses complètes et 16 réponses partielles. Les 15 autres patients avaient soit une maladie stable (11 patients) soit une maladie évolutive (4). En ce qui concerne la tolérance, 8 patients ont présenté des effets adverses de grade 3 (estimés possiblement liés au médicament), notamment fatigue (4), hyponatrémie (2), spasme musculaire (1), fibrillation atriale (1). Un événement de grade 4 (hyponatrémie asymptomatique) a été estimé sans lien avec GDC-0449.

«  GDC-0449, une petite molécule orale par voie orale qui cible le système hedgehog, apparaît avoir une activité antitumorale dans le carcinome basocellulaire localement avancé ou métastatique », concluent les auteurs.

Daniel von Hoff et coll. , New England Journal of Medicine en ligne.