UN TIERS DES CANCERS du sein sont RE (récepteurs aux estrogènes) négatifs. Cette particularité biologique est assortie d’un pronostic péjoratif. Notamment, ces cancers ne répondent pas bien au traitement hormonal par tamoxifène. Le récepteur RE est le point d’entrée du tamoxifène ; sans lui, le produit n’a pas de point d’ancrage et du coup perd son efficacité. De nouvelles options thérapeutiques sont recherchées.
L’analyse d’une cohorte de patientes porteuses d’un cancer du sein a révélé une association statistiquement significative entre la perte du récepteur RE et la perte d’expression d’une protéine de signalisation, Wnt-5a. « Nous avons étudié cette association plus avant », expliquent Caroline Ford et coll. (Malmö, Suède). Trois lignées cellulaires de cancer du sein ayant perdu l’expression de RE et de Wnt-5a ont été utilisées dans cette étude, plus une autre lignée exprimant les deux protéines à titre de comparaison.
L’analogue Foxy-5a.
La signalisation Wnt-5a a été générée dans les cellules ER négatives, soit en utilisant une protéine recombinante Wnt-5a, soit à l’aide d’un hexapeptide dérivé de Wnt-5a, Foxy-5, qui possède des propriétés de signalisation identiques. L’analogue Foxy-5a a été mis au point dans le laboratoire de l’équipe de Caroline Ford. Ils ont entrepris de le faire breveter.
Les résultats suggèrent que les deux molécules sont capables de récupérer l’expression de RE.
« L’expression de RE a été restaurée à la fois au niveau de l’ARNm et en post-transcriptionnel, comme en témoigne la présence de la protéine. La restauration de l’expression est allée de pair avec une réduction de la méthylation du promoteur de ER alpha. Ainsi, le récepteur RE initialement éteint a pu être activé, ensuite il a pu déclencher la transcription d’un récepteur de l’estrogène et activer une réponse à l’estrogène.»
Surtout, les cellules de cancer du sein ré-exprimant RE ont enfin répondu au traitement par le tamoxifène, modulateur sélectif de récepteur estrogénique. Ce qui a été constaté par l’induction d’une apoptose ainsi que d’une inhibition de la croissance cellulaire in vitro.
L’étape suivante a été menée in vivo, sur un modèle de cancer du sein n’exprimant pas le récepteur ER (souris porteuses de cellules de cancer du sein). Les résultats confortent les notions observées in vitro et font de Foxy-5a un traitement potentiel. Les auteurs notent que « les avantages majeurs dans l’utilisation de Foxy-5 dans le cancer du sein sont que, non seulement, il induit l’expression de RE, mais aussi qu’il limite les capacités métastatiques de ce cancer. »
Réduction de cette méthylation.
Il est admis actuellement que le manque d’expression de RE dans les cancers humains est la plus souvent lié à une hyperméthylation du promoteur de RE. L’utilisation de Wnt-5a et de Fox-5 induit une réduction de cette méthylation et un retour à la normale.
Sur un plan fondamental, les auteurs soulignent que leurs démonstrations « sont cohérentes avec l’idée que la signalisation Wnt-5a contribue à la déméthylation du promoteur de RE chez les cellules ayant perdu ce récepteur, permettant la transcription du récepteur. » Ce qui conforte la notion que l’activité du récepteur est à même d’être restaurée.
Wnt-5a est l’un des membres d’une grande famille des ligands de récepteurs de surface cellulaire Wnt. Des altérations de son expression ont été observées dans différents cancers : celui du sein, mais aussi du côlon, le carcinome hépatocellulaire et le mélanome. Dans le cancer du sein, on a montré que Wnt-5a augmente l’adhésion des cellules épithéliales et réduit leur migration, ce qui peut expiquer le lien avec les processus métastatiques et le pronostic des patientes.
Proc Natl Acad Sci, édition avancée en ligne.
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