DE NOTRE CORRESPONDANT
LES CASCADES de la phosphorylation, qui représentent un mécanisme essentiel de la régulation post-traductionnelle du métabolisme protéique, sont fréquemment perturbées au cours du processus cancérigène. On avait déjà identifié des phosphopeptides restreints par le CMH de classe I mais jamais encore ces molécules n’avaient été associées au CMH de classe II.
Les chercheurs ont d’abord mis en évidence la haute spécificité de la reconnaissance, par les cellules T CD4+ restreintes par le CMH II, de résidus phosphates en utilisant des lymphocytes T sensibilisés à l’antigène B-Raf mut (un antigène retrouvé dans 60 % des mélanomes) phosphorylés ou non phosphorylés. Les cellules T ne réagissaient qu’en cas de sensibilisation par l’antigène phosphorylé. Ils ont par ailleurs identifié le HLA-DR11 comme étant l’allèle de restriction MHC impliqué au niveau des lymphocytes reconnaissant les antigènes B-Raf mut phosphorylés. Cette première série d’expériences montre, pour la première fois, que les T CD4+ humains, comme les T CD8+, sont capables de reconnaître des phosphopeptides liés aux molécules du CMH II.
Quatre lignées cellulaires.
Ils ont ensuite montré que deux lignées cellulaires de mélanomes (1363-mel et 2048-mel) et leurs contreparties EBV-B (1363-EBV et 2048-EBV) partageaient l’antigène HLA-DR bêta 1 * 0101 (présent chez 31 % des patients atteints de mélanomes), et réussi à séquencer 175 phosphopeptides associés au complexe HLA-DR à partir de ces quatre lignées cellulaires. Un grand nombre d’entre eux (150) dérivaient de protéines sources ayant un rôle dans le développement cancéreux et dans le processus métastatique, principalement des protéines transmembranaires. Ce qui suggérait l’utilisation potentielle de ces peptides en immunothérapie anti-cancéreuse.
Les Américains ont enfin élaboré des cellules T CD4+ restreintes par le complexe HLA-DR bêta 1 * 0101 et spécifiques du phosphopeptide MART-1. Ce peptide, présent dans les deux lignées de mélanomes étudiées, et qui est un candidat important dans les recherches en immunothérapie, est localisé dans les mélanosomes (organelles intracellulaires où sont fabriquées les mélanines) et a un rôle dans la régulation de la pigmentation chez les mammifères. On ignorait toutefois, jusqu’alors, la nature phosphorylée de ce peptide.
Cibles antigéniques.
Des cellules mononucléées de sang périphérique issues de mélanome D7 possédant les génotypes HLA-DR bêta 1 * 0101 ou HLA-DQ bêta 1 * 0501 ont été sensibilisées in vitro par le peptide pMART-1. Seules les cellules CD4+ stimulées par le peptide phosphorylé (et désignées D7-pM) produisaient de l’interféron-gamma et du GM-CSF spécifiques. Un résidu sérine semble avoir un rôle crucial dans cette reconnaissance de pMART-1 par les cellules T CD4+. Les chercheurs ont ensuite montré que le complexe HLA-DR bêta 1 * 0101 est l’élément de restriction impliqué dans la reconnaissance du peptide pMART-1 par les cellules T CD4+ D7-pM. En outre, ces cellules sont également capables de reconnaître des cellules entières de mélanome exprimant à la fois MART-1 et HLA-DR bêta 1 * 0101.
L’ensemble de ces travaux, en identifiant plusieurs phosphoépitopes issus de mélanomes comme de lignées cellulaires EBV-B et reconnus par des cellules T CD4+ spécifiques, démontre donc que des phosphopeptides associés au complexe MHC de classe II humain pourraient constituer des cibles antigéniques pour une nouvelle approche en immunothérapie anticancéreuse. Le peptide MART-1, qui possède des épitopes restreints à la fois par les MHC de classe I et de classe II, est à ce titre particulièrement intéressant. Les Américains envisagent désormais de poursuivre de nouvelles études en vue de comprendre comment le peptide MART-1 est transporté à l’intérieur de la cellule pour être présenté aux molécules du complexe MHC II.
(1) F Depontieu, J Qian, AL Zarling, TL McMiller, TM Salay, A Norris, AM English, J Shabanowitz, VH Engelhard, DF Hunt, SL Topalian. Identification of tumor-associated, MHC class II-restricted phosphopeptides as targets for immunotherapy. Proc Natl Acad Sci USA (2009) Publié en ligne
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