UN NOUVEAU PRINCIPE actif pourrait être développé dans l’insuffisance cardiaque. Une équipe internationale de chercheurs, dont le français Jean-Marie Lehn et coll de l’Université de Strasbourg, vient d’obtenir de bons résultats précliniques avec le myo-inositol tryspyrophosphate (ITPP). Une amélioration de la capacité à l’effort a été constatée chez des rongeurs sains et insuffisants cardiaques, que le produit soit administré par voie orale ou injectable.
L’ITPP est un puissant allostérique de l’hémoglobine, à l’image du 2,3-bisphosphoglycerate (2,3-BPG) qui est l’effecteur naturel. En diminuant l’affinité de l’oxygène pour l’hémoglobine transporteuse, ces molécules augmentent l’oxygénation des tissus environnants. Élément très intéressant, il est apparu que le 2-3 BPG est augmenté en cas d’insuffisance cardiaque et semble compenser d’autres situations d’hypoxie chronique (altitude, maladies bronchopulmonaires). C’est de là qu’est venue aux chercheurs l’idée de tester l’ITPP in vivo sur la capacité à l’effort.
Un tapis roulant pour souris.
Pour ses expériences, l’équipe a utilisé des souris transgéniques ayant une insuffisance cardiaque sévère. La surexpression d’un gène, G?q, entraînait chez elles la synthèse de chaînes de myosine anormale au niveau du myocarde. L’exercice physique était obtenu chez les rongeurs en les faisant courir dans un tapis roulant incliné à vitesse modulable. Les petits animaux étaient incités à l’effort en leur soufflant de l’air dans le dos. Les scientifiques ont d’abord montré que l’ITPP diminuait l’affinité de l’oxygène pour l’hémoglobine chez des rongeurs sains. L’administration d’ITPP en intrapéritonéal (0,5-3 g/kg) a entraîné une augmentation dose-dépendante de la pression en oxygène pour laquelle l’hémoglobine est saturée à 50 % (p50), la plus forte étant de 31 %. Parallèlement, la capacité à l’exercice était augmentée de façon dose-dépendante chez la souris saine, au plus de 57±13 % (p = 0,002). Chez les transgéniques, le résultat fut encore plus étonnant avec une capacité à l’effort améliorée au maximum de 63±7 % (p = 0,005). De plus, la voie orale s’est avérée efficace. L’administration du produit dans de l’eau de boisson a en effet augmenté la p50 ainsi que les capacités à l’effort (+34±10 % ; p < 0,002). Conséquence logique, un marqueur myocardique induit par l’hypoxie, le facteur 1?, est diminué après administration d’ITPP. Tous ces résultats montrent que cet effecteur allostérique est un bon candidat au développement clinique chez les patients insuffisants cardiaques ayant une faible capacité à l’effort.
Biolo et coll. PNAS, 10 février 2009.
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