Ce sont les grandes études de sécurité cardiovasculaire (CV) des nouveaux antidiabétiques qui ont relancé toute l'histoire. Chez des patients à très haut risque CV ou en prévention secondaire, les iSGLT2 ont démontré un bénéfice sur des critères rénaux durs (cliniques). Ces observations se sont ajoutées à un faisceau d'arguments physiopathologiques favorables, puisque ces molécules réduisent l’albuminurie, le poids et la pression artérielle.
L’étude Credence (1), menée spécifiquement chez des patients avec une dégradation de la fonction rénale ou une protéinurie, et traités déjà de façon optimale par un inhibiteur du système rénine angiotensine, a confirmé un bénéfice rénal indiscutable avec la canaglifozine : moins d’altérations de la fonction rénale, de doublement de la créatinine, de passage en dialyse. D’autres essais spécifiques à la néphropathie sont en cours avec la dapaglifozine et l’empaglifozine, qui ont déjà fait la preuve de leur effet positif sur le rein dans des essais sur la sécurité CV.
« Certes, le contrôle de l’équilibre glycémique diminue le risque microvasculaire incluant le risque rénal, mais les glifozines exercent un effet néphroprotecteur qui va au-delà de la seule amélioration de la glycémie, comme on l’avait déjà montré au niveau cardiovasculaire », souligne le Pr Samy Hadjadj (CHU de Nantes). Le rôle bénéfique des iSGLT2 est lié à la diminution de la pression dans le glomérule, via la modulation du rétrocontrôle tubulo-glomérulaire.
Des critères cliniques durs plutôt que des paramètres rénaux
Comme les iSGLT2, les arGLP1 avaient été testés dans de grands essais de sécurité CV – Pioneer, Leader ou Sustain –, et un intérêt sur le risque rénal avait été mis en évidence. Cette classe thérapeutique réduit la protéinurie mais se révèle un peu moins efficace que les iSGLT2 sur des critères durs comme l’insuffisance rénale terminale ou le doublement de la créatinine.
Ainsi l’essai Rewind (2), comparant dulaglutide et placebo, a montré un effet rénal favorable avec une réduction de la protéinurie et une évolution plus favorable de la fonction rénale sous traitement. Une étude portant sur un critère combiné rénal dur (insuffisance rénale terminale, doublement de la créatinine ou mort rénale) est en cours avec le sémaglutide.
Quant aux iDPP4, leur sécurité sur la fonction rénale a été démontrée, y compris en cas d’atteinte rénale avancée, mais ils n’ont pas d’effet néphroprotecteur.
Et les traitements non hypoglycémiants…
Dans l’étude Sonar (3), un antagoniste de l’endothéline A, l’atrasentan, réduit le risque d’événements rénaux chez les patients diabétiques ayant une insuffisance rénale.
Une analyse post-hoc de l’étude Paradigm-HF montre que la combinaison inhibiteur de la neprisiline/valsartan ralentit le déclin de la fonction rénale, en particulier chez les diabétiques.
Enfin, on attend cette année les résultats d’un essai mené avec un antagoniste non stéroïdien des récepteurs minéralocorticoïdes, la finérénone, sur la fonction rénale chez les diabétiques (4).
exergue : Les glifozines exercent un effet néphroprotecteur qui va au-delà de la seule amélioration de la glycémie
Entretien avec le Pr Samy Hadjadj, CHU de Nantes, L’institut du thorax, Nantes (1) Vlado Perkovic et al. N Engl J Med. 2019;380:2295-306 (2) Gerstein et al. Lancet. 2019;10193(394):121-30 (3) Heerspink et al. Lancet. 2019;393:1937-47 (4) Bakris et al. Am J Nephrol. 2019;50:333-44
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