DE NOTRE CORRESPONDANT
EN CHRONOBIOLOGIE, la conception classique selon laquelle l’horloge centrale, localisée dans les noyaux suprachiasmatiques (SCN) de l’hypothalamus, commande et synchronise les horloges périphériques à l’étage tissulaire a récemment été remise en cause par la découverte d’un certain degré d’autonomie des oscillateurs périphériques par rapport aux SCN. Afin de connaître la relation entre les horloges spécifiques tissulaires extrinsèques et intrinsèques, l’équipe de R. Daniel Rudic a imaginé un modèle expérimental original de transplantation. Des aortes de souris de type sauvage (WT), utilisées comme « donneuses », ont été anastomosées à l’artère carotide primitive de souris receveuses. Les aortes greffées subissent un remodelage vasculaire, adaptant leur diamètre et leur dynamique de flux, tout en restant viables et en gardant leur rythmicité circadienne.
Les auteurs ont ensuite créé des chimères murines en greffant des aortes de souris WT chez des souris receveuses présentant une délétion du gène Bmal1 (Bmal1-KO) ou du gène Period (Per-dKO), qui sont des gènes critiques de l’horloge biologique (le premier étant un activateur, le second un répresseur). Ils constatent que ces greffes (WT:Bmal1-KO ou WT:Per-dKO) ne se traduisent par aucune anomalie pathologique, tout comme les greffes WT:WT (tissus de souris sauvage greffés sur des tissus de souris sans délétion).
La survenue d’une vascularite.
A l’inverse, lorsqu’ils greffent des aortes présentant une délétion des gènes de l’horloge biologique chez les souris receveuses WT (Bmal1-KO:WT ou Per-dKO:WT), ils observent de franches anomalies, à savoir une périvascularite, un épaississement de la paroi vasculaire et une hyperplasie de l’intima, ces lésions ne pouvant être mises sur le compte d’un stress hémodynamique secondaire à la procédure de transplantation. En outre, alors qu’on observe une expression du gène Bmal1 dans les greffes de type WT:WT, ainsi que dans les greffes Bmal1-KO:WT, l’expression de ce gène est abolie lors des greffes de tissus Bmal1-KO sur des souris Bmal1-KO (Bmal1-KO:Bmal1-KO).
Les chercheurs notent, par ailleurs, que ces lésions artérielles sont associées à une régulation positive de la molécule d’adhésion inflammatoire ICAM-2, à une production de macrophages, mais sans intervention de l’immunité à médiation cellulaire B ou T.
Ces travaux originaux, en montrant que les lésions d’athérosclérose post-transplantation ne sont observées que lorsque les délétions des gènes de l’horloge biologique sont intrinsèques (c’est-à-dire présentes dans les vaisseaux greffés), suggèrent que cette réaction pathologique est indépendante d’un dysfonctionnement de l’horloge centrale. Ils mettent donc en évidence le rôle propre des horloges tissulaires intrinsèques dans ces désordres. Le fait que l’immunité cellulaire à lymphocytes T n’intervienne pas dans la réaction athérosclérotique post-transplantation, dans ce modèle expérimental, semble venir en renfort de la conception d’une indépendance des horloges périphériques au cours de ce processus, et pourrait avoir des implications dans notre compréhension de l’influence des fonctions circadiennes sur la greffe d’organe.
B Cheng, RD Rudic et coll. Tissue-intrinsic dysfunction of circadian clock confers transplant arteriosclerosis. Proc Natl Acad Sci USA (2011) Publié en ligne
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