DES NANTAIS, en collaboration avec des Américains et des chercheurs de TcL Pharma, ont obtenu des résultats encourageants avec une nouvelle technique de traitement anti-rejet chez des singes transplantés. Le principe est d’induire une tolérance immunologique en réduisant la toxicité du traitement.
Ce travail a été conduit par les Prs Soulillou et Blancho, le Dr Vanhove et leurs collègues de l’UMR INSERM 643 et de TcL Pharma, en collaboration avec l’Université du Maryland.
Les chercheurs ont testé une stratégie d’immunosuppression alternative permettant de contrôler les réponses immunes dirigées contre le greffon tout en maintenant l’intégrité du système immunitaire et préservant ainsi les défenses anti-infectieuses et anti-tumorales.
Dans quel contexte se situe ce travail ? Brièvement, comme le rappelle un communiqué conjoint de l’INSERM, de l’Université de Nantes, du CHU de Nantes et de TcL Pharma, l’essor de la transplantation d’organe a été facilité par la découverte de puissantes propriétés immunosuppressives de la ciclosporine au début des années 1980. Toutefois, tant la ciclosporine que les autres inhibiteurs de la calcineurine découverts depuis présentent une toxicité médicamenteuse et une toxicité immunologique liée à l’inhibition non spécifique des défenses immunitaires.
« Les cellules T, explique le communiqué, jouent un rôle majeur dans les réponses immunes dirigées contre les greffes. Ces cellules sont activées après liaison d’un antigène au récepteur T et après liaison des molécules de costimulation CD80/CD86 au récepteur CD28. Les cellules T peuvent synthétiser dans un second temps un autre récepteur, CTLA-4, qui se lie aussi aux molécules de costimulation CD80/CD86, bloque l’activation cellulaire et entraîne la différenciation des cellules T régulatrices. »
Quel est le rôle des cellules T régulatrices ? Elles sont importantes pour inhiber les réponses immunes excessives pouvant générer des maladies auto-immunes et pour induire des situations de tolérance aux tissus et organes transplantés.
Dans l’optique de trouver une alternative aux inhibiteurs de la calcineurine, on a déjà testé des molécules inhibitrices de CD80/CD86 mais il se trouve qu’elles affectent les voies d’activation des cellules T passant par CD28 tout en bloquant les voies de régulation passant par CTLA-4.
Inhibition sélective des voies d’activation.
C’est dans le but d’inhiber sélectivement les voies d’activation tout en préservant les voies de régulation que les chercheurs nantais et leurs collègues ont testé des fragments monovalents d’anticorps monoclonaux anti-CD28 dans des modèles précliniques de transplantation cardiaque et rénale chez le babouin et le macaque. « Ces fragments d’anticorps antagonistes de CD28 ont induit des cellules T régulatrices contrôlant spécifiquement les réponses immunes dirigées contre les organes greffés, ce qui a conduit à une inhibition des rejets aigu et chronique, en synergie avec de faibles doses de médicaments inhibiteurs de la calcineurine. Ces résultats suggèrent qu’il est possible de réduire la dose des inhibiteurs de la calcineurine (et donc de réduire la toxicité associée) en transplantation clinique, par l’utilisation d’antagonistes de CD28 qui conduisent à la mise en place d’une régulation immunologique spécifique du greffon », conclut le communiqué.
Porier et coll. Science Translational Medicine du 3 février 2010.
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