UN SYSTÈME immunitaire en bonne santé est capable de répondre rapidement aux agents pathogènes tout en maintenant une bonne tolérance au soi. Dans le cas d’un système immunitaire âgé ou sénescent, l’involution thymique, l’accumulation des cellules mémoire contre d’autres spécificités et une résistance générale au signal des antigènes contribuent à une faible protection contre une infection et à une mauvaise réponse à la transplantation d’organe. En effet, la tolérance immune requiert une participation thymique et des réponses intégrées favorisant la tolérance aux nouveaux antigènes.
Le « Graal de la transplantation ».
« L’induction de la tolérance immune est le "Graal de la transplantation" puisqu’elle permet l’acceptation d’un organe transplanté sans le besoin à vie d’un traitement immunosuppresseur », explique au « Quotidien » le Dr Shaoping Deng (Harvard Medical School, Boston), qui a dirigé ce travail.
« Depuis la découverte dans les années 1950 de la tolérance néonatale à la transplantation, de nombreuses approches ont permis d’induire une tolérance de la greffe dans des études animales. Cependant peu de succès ont été accomplis chez les patients et la sénescence immune, liée à une atrophie thymique, est considérée comme une barrière majeure dans le cadre clinique. »
« Nous avons montré dans cette étude que l’atrophie thymique peut être inversée en manipulant le système hormonal. La fonction thymique ainsi restaurée peut favoriser l’induction de la tolérance chez les receveurs âgés. »
Dans leur travail chez la souris, Zhao et coll. ont étudié la tolérance à l’allogreffe cardiaque induite par une courte thérapie standard utilisant l’anticorps monoclonal anti-CD45RB. Ce traitement immunomodulateur induit une forte tolérance immune chez les jeunes souris (âgées de 2 à 9 mois), se traduisant par un taux élevé de survie de l’allogreffe à long terme. Toutefois, lorsque les souris ont plus d’un an, elles deviennent résistantes à ce traitement inducteur de tolérance. Puisque la thérapeutique par anti-CD45RB requiert une contribution active du thymus, les chercheurs se sont demandés si la tolérance pouvait être restaurée en rétablissant la fonction thymique.
Une régénérescence thymique.
Ils ont découvert qu’une castration chirurgicale chez les souris mâles âgées entraîne une régénérescence thymique. Cette dernière peut restaurer la sensibilité au traitement induisant la tolérance, ce qui se traduit par une meilleure survie de l’allogreffe à long terme. De même, une castration chimique temporaire, induite par un analogue de l’hormone de libération de la gonadotrophine gn-RH, le leuprolide, restaure l’induction de tolérance chez les souris âgées traitées par anti-CD45RB. Le traitement repose sur une injection un mois avant la greffe, puis le jour de l’intervention.
Les chercheurs démontrent que la restauration de la tolérance après castration chirurgicale ou chimique repose sur la production par le thymus des cellules T régulatrices. Plusieurs études cliniques évaluent déjà l’aptitude du leuprolide à améliorer l’immunité. Mais c’est la première fois qu’une modulation hormonale est envisagée dans un but d’améliorer l’induction de la tolérance à la greffe.
« Un traitement hormonal visant à inverser le processus de sénescence immune afin d’améliorer l’induction de la tolérance à la greffe est une approche complètement nouvelle. Elle représente le premier succès pour surmonter ce problème », souligne le Dr Deng. Il ajoute que les applications pourraient s’étendre au-delà de la transplantation d’organe et s’appliquer au traitement des maladies auto-immunes.
Les chercheurs projettent de conduire un essai clinique. Toutefois, la prochaine étape visera à reproduire ces résultats sur un modèle animal plus gros (par exemple le cochon ou le singe). Ils envisagent d’utiliser aussi cette approche pour induire la tolérance aux xénogreffes.
Science Translational Medicine, 15 juin 2011, Zhao et coll.
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