La dorzagliatine (Hua Medicin) est un nouvel activateur allostérique de la glucokinase (GK), qui a été testé dans deux études de phase 3, portant sur des patients avec diabète de type 2 (DT2) naïfs de traitement (essai Seed) et chez des DT2 ayant un contrôle glycémique inadéquat sous metformine seule (essai Dawn).
Dans l’essai Seed réalisé en Chine, 463 participants ont reçu de la dorzagliatine ou un placebo pendant 24 semaines en double aveugle, puis sont passés à la dorzagliatine en ouvert pendant 28 semaines supplémentaires. Les patients ayant terminé le traitement par dorzagliatine dans cet essai et ayant atteint un contrôle glycémique stable ont été inclus dans l’étude Dream, pendant laquelle ils n’ont plus reçu aucun traitement antidiabétique durant 52 semaines (1).
Le critère d’évaluation principal était la probabilité de rémission du diabète à la semaine 52, selon la méthode de Kaplan-Meier, soit 65,2 [52 - 75,6] %. Les améliorations significatives de l’indice de disposition, du HOMA2-β et du HOMA2-IR au cours de l’essai Seed étaient des facteurs importants pour obtenir une rémission sans médicament.
Au total, chez les patients atteints de DT2 naïfs de médicaments, le traitement préalable par la dorzagliatine conduit à un contrôle glycémique stable et à une rémission du diabète sans médicament. Les améliorations de la fonction des cellules bêta et du TIR chez ces patients contribuent grandement à prédire la rémission du diabète.
Rémission à 52 semaines
La GK active la phosphorylation du glucose dans la cellule bêta, c’est la « sonde » de la sécrétion d’insuline par le pancréas induite par le glucose. Activer la GK est une voie thérapeutique du DT2 longtemps débattue, sa suractivation pouvant conduire à une perte plus rapide des capacités sécrétoires d’insuline par les cellules bêtapancréatiques (2) !
La dorzagliatine agirait directement sur les cellules alpha et bêtapancréatiques, sur les hépatocytes (améliorant le métabolisme du glucose dans le foie) et sur les cellules-L intestinales, conduisant à inverser l’altération de la sécrétion d’insuline stimulée par le glucose et le GLP1 chez les patients DT2.
Franz M. Matschinsky, qui s’intéresse depuis trente ans à cette molécule, avait démontré que la GK joue un rôle central dans l’homéostasie du glucose, en tant que sonde clé du glucose des cellules bêta.
Des défauts dans l’expression et l’activité de la GK dans les cellules sensibles au glucose sont décrits chez les sujets atteints de DT2 ; rappelons par ailleurs qu’il existe un diabète monogénique, le Mody-2, portant sur un défaut de GK dû à une mutation.
Les auteurs de cette étude rappellent qu’il est difficile de restaurer l’homéostasie du glucose et d’obtenir une rémission du diabète, que ce soit sans, avec un, ou plusieurs médicaments (y compris les plus récents et même l’insuline), condamnant, à un terme assez bref, à une perte d’efficacité et une obligation d’associer de multiples thérapeutiques. L’usage de cet activateur de GK pourrait conduire demain à une efficacité durable, sans échappement.
Le débat est ouvert car les détracteurs de cette approche restent perplexes, et demandent encore à voir les effets à plus long terme d’une suractivation de la GK (2).
Professeur Émérite, Université Grenoble-Alpes (1) Zeng J, et al. Diabetes remission in drug-naïve patients with type 2 diabetes after dorzagliatin treatment: a prospective cohort study. Diabetes Obes Metab. 2023 Jun 29 doi: 10.1111/dom.15179 (2) Ashcroft FM, Lloyd M, Haythorne EA. Glucokinase activity in diabetes: too much of a good thing ? Trends Endocrinol Metab. 2023 Feb;34(2):119-30 doi:10.1016/j.tem.2022.12.007
Dr Patrick Gasser (Avenir Spé) : « Mon but n’est pas de m’opposer à mes collègues médecins généralistes »
Congrès de la SNFMI 2024 : la médecine interne à la loupe
La nouvelle convention médicale publiée au Journal officiel, le G à 30 euros le 22 décembre 2024
La myologie, vers une nouvelle spécialité transversale ?