Les données les plus récentes sur les inhibiteurs du SGLT2 (iSGLT2) proviennent d'une méta-analyse des 3 grands essais cliniques (1), menée chez plus de 34 000 patients dont 60 % en prévention secondaire, qui met en évidence une réduction des évènements cardiaques majeurs (MACE) de 14 % en prévention secondaire, des hospitalisations pour insuffisance cardiaque et de la mortalité cardiovasculaire (CV) de 21 % en prévention primaire et de 29 % en prévention secondaire, ainsi que des complications rénales de 45 %.
« Les iSGLT2 améliorent certains facteurs de risque cardiovasculaire comme la glycémie, mais aussi le poids et l'adiposité viscérale, la pression artérielle (PA), l'acide urique, probablement aussi la rigidité artérielle, l'activité du système nerveux sympathique et quelques observations indiqueraient un impact sur les cellules β, la fibrose myocardique, la fonction ventriculaire gauche (VG), le stress oxydatif et l'inflammation », détaille le Pr Peter Nilsson (cardiologue, Suède).
Aspects métaboliques et hémodynamiques
Le contrôle glycémique permet de lutter contre la glucotoxicité, génératrice de dysfonction cardiaque, mais la baisse de la glycémie n'est pas majeure sous iSGLT2 (-0,24 à 0,36 % d'HbA1c dans EMPA-REG et de 0,58 % dans CANVAS). Et le contrôle strict du diabète n'avait jusqu'ici pas fait la preuve d'un bénéfice cardiaque, au contraire en ce qui concerne les thiazolidinediones. La perte de poids est certaine mais modeste, en moyenne de 1,5 kg. Les iSGLT2 réduisent significativement la pression artérielle systolique (PAS) [- 4,0 mmHg] et la pression artérielle diastolique (PAD) [- 1,6 mmHg] chez le diabétique de type 2 (DT2) [2].
Par ailleurs, l'empagliflozine a montré qu'au-delà de la baisse tensionnelle, elle améliorait les marqueurs de la rigidité artérielle et de la résistance vasculaire. Dans la diminution de la rigidité artérielle, interviennent certainement la perte de poids, la baisse de la PA et de la glycémie qui améliorent la contractilité myocardique, peut-être aussi un certain effet diurétique, voire vasoactif, anti-inflammatoire, ainsi que la réduction du stress oxydatif (3).
Selon une analyse des facteurs associés à une réduction des décès CV sous empagliflozine vs placebo (4), c'est l'augmentation de l'hématocrite et de l'hémoglobine qui rendraient compte respectivement de 52 % et 49 % du bénéfice de l'empagliflozine, donnant un rôle majeur à la réduction du volume plasmatique. « Une hypothèse très plausible, vraisemblablement en association avec l'amélioration de la rigidité artérielle vu la précocité des bénéfices CV », souligne le cardiologue.
Une amélioration de la structure et de la fonction myocardique ?
Une petite étude portant sur 10 patients montre à l'échographie une amélioration significative de la fonction diastolique, de la masse du VG et des volumes télédiastoliques et télésystoliques après 3 mois d'empagliflozine chez des DT2 avec insuffisance cardiaque (5). Plus récemment, un autre essai montre après 6 mois d'empagliflozine, une réduction du volume télédiastolique, mais sans différence sur le volume du VG, la fraction d'éjection du ventricule gauche (FEVG), la fréquence cardiaque, ni sur les marqueurs de fibrose cardiaque (6).
De nouvelles perspectives
De nouvelles études vont s'intéresser à l'intérêt des iSGLT2 chez les non diabétiques avec dysfonction ventriculaire gauche, ainsi qu'à l'éventuel impact dans les insuffisances cardiaques à fonction systolique préservée. D'autres recherches cibleront plutôt les effets sur le métabolisme cardiaque.
L'étude SOCOGAMI (7) va étudier l'hypothèse d'un bénéfice de l'empagliflozine sur la fonction et la structure myocardique, l'homéostasie glucidique et les cellules pancréatiques après un infarctus du myocarde ou un angor instable chez des patients nouvellement diagnostiqués comme intolérants au glucose ou DT2. Un essai (DAPA-HF) est en cours avec la dapagliflozine sur la morbimortalité de personnes en insuffisance cardiaque avec FEVG < 40, diabétiques ou non.
D'après la communication, « Diabetes Studies for the improvement of CV risk et Hot Topics on Hypertension and the Heart» lors du 29e congrès de l'ESH
(1) Zelniker et al. Lancet 2019;10166(393):31-9https://doi.org/10.1016/S0140-6736(18)32590-X
(2) Baker et al. J Am Soc Hypertens. 2014 Apr;8(4):262-75.e9. doi: 10.1016/j.jash.2014.01.007. Epub 2014 Jan 26.
(3) Chilton et al. Diabetes Obes Metab. 2015 Dec;17(12):1180-93. doi: 10.1111/dom.12572. Epub 2015 Oct 9.
(4) Inzucchi et al. Diabetes Care 2018 Feb;41(2):356-63, https://doi.org/10.2337/dc17-1096
(5) Verma et al. Diabetes Care 2016 Dec; 39(12): e212-e213, https://doi.org/10.2337/dc16-1312
(6) Cohen et al. Internat Medicine Journal, February 2019 https://doi.org/10.1111/imj.14260
(7) SOdium-glucose CO-transporter inhibition in patients with newly detected Glucose Abnormalities post Myocardial Infarction
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