Les agonistes des récepteurs du GLP1 (pour glucagon like peptide-1), surtout ceux à durée d’action hebdomadaire (dulaglutide et semaglutide injectables) sont aujourd’hui bien reconnus comme ayant une place importante dans le traitement du diabète de type 2 (DT2), avec un effet insulinotrope glucodépendant (à faible risque hypoglycémique) et une perte de poids. L’autre « gut factor » ou « incrétine », le GIP (glucose insulinotropic peptide), accroît la sécrétion de l’insuline après la prise d’un repas glucidique. Toutefois, à l’inverse des agonistes du récepteur au GLP1, qui freine la sécrétion de glucagon, le GIP stimule sa sécrétion quand on induit une hypoglycémie. Il s’avère donc complémentaire du GLP1 pour assurer la glucorégulation. L’obtention de doubles agonistes est donc une piste thérapeutique attractive. Les premières études cliniques ont confirmé cette complémentarité, avec résultats glycémiques et pondéraux supérieurs au seul GLP1.
Une efficacité impressionnante
L’étude de phase 3 Surpass-1, publiée récemment dans le « Lancet » (1), visait à montrer l’efficacité et la sécurité thérapeutique du double agoniste GIP et du GLP1 (le tirzépatide) administré à 478 sujets avec DT2 sur une durée de 40 semaines. Il s’agissait de patients DT2 ayant un équilibre glycémique insuffisant (HbA1c > 7 %) sous simples mesures hygiénodiététiques et naïfs de tout antidiabétique injectable. La moitié environ d’entre eux étaient ou avaient été traités par des antidiabétiques oraux. Les sujets ont été randomisés à parts égales entre placebo (n = 115) ; tirzépatide 5 mg (n = 121) ; tirzépatide 10 mg (n = 121) et tirzépatide 15 mg (n = 121).
Résultats, on note une baisse très significative de l’HbA1c à la 40e semaine, quelle que soit la titration du tirzépatide : − 1,87 % ; −1,89 % et −2,07 % aux doses quotidiennes respectives de 5, 10 et 15 mg. Dans le groupe placebo, le taux de l’HbA1c est resté identique. Une perte de poids significative a été observée avec les trois titrations du tirzépatide, mais elle a été plus marquée quand la dose était plus élevée : − 11 % à 15 mg ; − 9,3 % à 10 mg et − 7,9 % à 5 mg.
On peut souligner qu’il s’agit cette fois d’une innovation importante, avec des retombées thérapeutiques majeures pour la prise en charge des sujets avec DT2, et probablement aussi obèses, puisque la perte de poids devient incontestablement cliniquement significative.
Professeur Émérite, Université Grenoble-Alpes
(1) Rosenstock J et al. Efficacy and safety of a novel dual GIP and GLP1 receptor agonist tirzepatide in patients with type 2 diabetes (Surpass-1): a double blind, randomized, phase 3 trial. Lancet 2021 ; 398 : 143-55.
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