La lipoprotéine (a) ou Lp (a) contient de l’apolipoprotéine-B (apo-B), liée à l’apolipoprotéine-A (apo-A). Les données épidémiologiques ont trouvé une forte corrélation entre taux élevé Lp (a) et risque cardiovasculaire (athérosclérose et sténose aortique valvulaire calcifiante). Ce taux est déterminé, de 70 à 90 %, de façon génétique, via le gène de l’apolipoprotéine (a), LPA.
Mais, à ce jour, ni la niacine, ni les fibrates, ni les statines ou encore les anti-PCSK9, n’ont pu le réduire sensiblement, et aucun de ces médicaments n’est indiqué pour traiter ces patients. Seules des aphérèses sont possibles.
Une petite molécule d’ARN interférent (pARNi), l’olpasiran, pourrait venir changer la donne. Il s’agit d’un ARN double brin qui perturbe l’expression du gène LPA, en dégradant l’ARNm correspondant. Ce déficit empêche l’assemblage de la particule de Lp (a) dans l’hépatocyte, agissant donc à l’intérieur même de la cellule pour réduire l’expression de ces lipoprotéines associées à la maladie cardiovasculaire (CV).
Prouesse des biotechnologies
Lors d’essais de phase 1, une dose unique d’olpasiran a réduit la concentration de Lp (a) de manière dose-dépendante. Des doses ≥ 9 mg entraînent une baisse du taux de Lp (a) chez 90 % des patients ayant un taux élevé au départ, avec un effet persistant pendant 3 à 6 mois.
Un premier essai de phase 2, Ocean-(a)-Dose, a visé à évaluer l’efficacité et la sécurité de l’administration répétée de plusieurs doses différentes d’olpasiran, chez 281 sujets ayant des taux de Lp (a) > 150 nmol/L (en moyenne 260 nmol/L) et tous porteurs de complications CV (1).
Résultats, les baisses des taux de Lp (a), vs. placebo, ont été — 70,5 % sous 10 mg, — 97,4 % avec la dose de 75 mg, de — 101,1 % sous 225 mg, ces doses étant administrées toutes les 12 semaines. Une dose de 225 mg toutes les 24 semaines a donné pour sa part une baisse de -– 100,5 %, sans effets indésirables vs. placebo.
Ces résultats remarquables sont la toute première piste thérapeutique ouverte dans ce domaine. Cette approche très innovante fondée sur la maîtrise de nouvelles biotechnologies ouvre probablement la porte à d’autres innovations thérapeutiques dans bien des domaines.
Sans préjuger des potentielles réductions des évènements CV par cette baisse considérable des taux de Lp (a) (— 100% vs. placebo), c’est pour une première fois un immense espoir pour les sujets génétiquement porteurs de cette dyslipidémie particulièrement athérogène, dès le jeune âge, y compris chez les femmes, et rebelle aux traitements.
Professeur Emérite, Université Grenoble-Alpes
(1) O’Donoghue ML, Rosenson RS, Gencer B, et al. Ocean (a)-dose trial investigators. Small interfering RNA to reduce lipoprotein (a) in cardiovascular disease. N Engl J Med. 2022 Nov 17;387(20):1855-1864. doi : 10.1056/NEJMoa2211023
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