En 2008, la FDA (Food and Drug Administration) des États-Unis a révisé ses directives pour l’approbation des nouveaux médicaments contre le diabète de type 2 (DT2), en exigeant qu’ils ne « soient pas associés à une augmentation inacceptable du risque cardiovasculaire ».
La génétique humaine pourrait aider à anticiper les effets secondaires des médicaments, bien avant les essais cliniques de phase 3, réduisant de ce fait les échecs et les coûts du développement pharmacologique. Il suffirait pour cela d’étudier les variants génétiques dans la population qui simulent les interventions pharmaceutiques.
Scott et coll., à la tête d’une collaboration internationale, ont suivi cette approche dans une étude publiée dans « Science Translational Medicine ». Ils ont examiné 6 gènes encodant des cibles thérapeutiques pour le diabète de type 2 ou l’obésité (CNR2, DPP4, GLP1R, SLC5A1, HTR2C et MCHR1) afin de voir si des variants connus de ces gènes sont associés à des traits métaboliques tels que l’indice de masse corporelle et la glycémie à jeun.
En étudiant plusieurs cohortes totalisant 50 000 personnes (11 806 dans une cohorte de découverte ; et près de 40 000 dans une cohorte de suivi), les chercheurs ont découvert qu’un variant du gène GLP1R - encodant le récepteur du glucagon-like peptide-1 - est associé à une glycémie à jeun abaissée et à une protection contre le diabète de type 2. Ce variant GLP1R, observé chez 1 % de la population, reproduit ainsi un effet majeur de la classe thérapeutique des agonistes du récepteur du GLP1, parmi lesquels l’exenatide et la liraglutide.
Puis l’équipe a examiné ce variant GLP1R chez plus de 200 000 personnes, certaines avec maladie cardiovasculaire (62 000), d’autres pris comme témoins (164 000). Ils ont découvert que ce variant est en fait protecteur contre la maladie cardiovasculaire. Ce résultat prometteur laisse entrevoir que les agonistes du GLP1R non seulement n’élèvent pas le risque CV mais pourraient même protéger contre la maladie cardiovasculaire. Cette question est actuellement évaluée dans des essais contrôlés randomisés.
Par ailleurs, le variant GLP1R n’apparaît pas non plus être associé à un risque accru de cancers ou de maladies neurologiques, un indice à confirmer toutefois dans une étude génétique plus large. À l’avenir, proposent les chercheurs, le développement pharmacologique pourrait être informé beaucoup plus tôt par les données génomiques.
Science Translational Medicine, 1er juin 2016, R.A. Scott et coll.
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