Chez les personnes obèses, l'excès de tissu adipeux s'accompagne d'une inflammation locale, résultant d'une activation anormale des macrophages, qui participe au développement du diabète de type 2. Or l'un des mécanismes qui contrôlent l'expression de gènes impliqués dans l'inflammation, est la modification de la structure de la chromatine ou épigénome. Des chercheurs de l'INSERM et de l'Institut Karolinska de Huddinge, en Suède, ont mis en évidence l'importance de l'épigénome dans l'apparition de la maladie. Ces travaux, publiés dans la revue « Nature Medicine », décrivent précisément le mécanisme par lequel le régulateur transcriptionnel GPS2 intervient dans le contrôle de l'activation des macrophages pour réprimer la survenue du diabète de type 2.
Les équipes française, de Nicolas Venteclef, et suédoise, de Eckardt Treuter ont comparé les tissus adipeux de personnes obèses et non-obèses, et ont montré que le statut diabétique coïncide avec une faible expression de GPS2 dans les macrophages, associée à une inflammation élevée. Afin de confirmer la relation de cause à effet, ils ont généré des souris déficientes en GPS2 spécifiquement dans les macrophages, et les ont mises sous régime riche en graisses pour provoquer l'obésité et le diabète de type 2.
L'augmentation de GPS2 réduit l'inflammation
Résultats : comme observé chez l'homme, la déficience en GPS2 amplifie la réponse inflammatoire et le profil diabétique (résistance à l'insuline) liés à l'obésité. À l’inverse, lorsque l'expression de GPS2 est augmentée chez les souris obèses et diabétiques, la progression de la maladie est ralentie. GPS2 réprime donc l'inflammation diabétogène. Le décodage des mécanismes mis en jeu révèle que GPS2 agit en maintenant la chromatine dans un état transcriptionnel inactif (par le biais de l'acétylation des histones), ce qui empêche l'expression des gènes codant pour des molécules pro-inflammatoires. En modulant la structure de la chromatine, GPS2 contrôle l’activation des macrophages par des régulations épigénétiques.
L'ensemble de ce travail montre comment l'épigénome influence la survenue du diabète de type 2 en reprogrammant l'expression des gènes et ouvre de nouvelles perspectives thérapeutiques pour lutter contre la maladie. Pour compléter ces résultats, une étude sur un plus grand nombre de personnes pré-diabétiques et diabétiques est en cours au Centre universitaire du diabète et de ses complications à l'hôpital Lariboisière.
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