Des nouveaux variants liés au psoriasis

À CE JOUR, les études génétiques des familles atteintes de psoriasis ont identifié un locus de susceptibilité majeure dans la région HLA (chr. 6p21) ; des variants de l'allèle HLA-Cw6 contribuent pour 33 à 50 % de l'agrégation familiale de la dermatose. IL12B et IL23R ont également été confirmés comme des gènes de susceptibilité.

Afin d'identifier d'autres loci, Nair et coll. (Ann Arbor, États-Unis) ont réalisé une vaste étude génomique d'association, analysant plus de 430 000 marqueurs SNP chez 1 409 cas de psoriasis et 1 436 témoins, tous d'origine européenne. Elle a confirmé les 3 loci de susceptibilité préalablement établis - HLA-C, IL12B et IL23R - et suggéré une association avec d'autres loci.

Les 22 marqueurs SNP (correspondant à 18 loci) montrant la plus forte association ont alors été évalués dans une autre série de 5 048 cas et 5 041 témoins. Cette seconde phase de réplication établit 5 nouveaux gènes de susceptibilité : IL23A ; TNF-AIP3 et TNIP1 ; IL4 et IL13.

Associés à la polyarthrite rhumatoïde et au lupus.

Au total, 7 loci se montrent associés au psoriasis :

- HLA-C.

- Les 2 gènes TNF-AIP3 et TNIP1 ; ils agissent en aval du TNF-alpha et limitent les réponses immunes en inhibant le signal NF-kappaB. Des altérations génétiques dans ce « frein » peuvent donc prédisposer au psoriasis. Il est à noter que des variants du gène TNF-AIP3 (TNF-alpha induced protein 3) ont déjà été associés à la polyarthrite rhumatoïde et au lupus.

- Les 3 gènes IL23A, IL23R et IL12B, qui interviennent dans le signal de l'IL-23. Ce signal favorise les réponses immunes cellulaires qui protègent l'épithélium contre les pathogènes microbiens. Sa dysrégulation pourrait prédisposer à des réponses immunes chroniques inappropriées et aboutir au psoriasis.

- Enfin le locus portant les 2 gènes voisins IL4 et IL13, impliqués dans la modulation des réponses immunes de type Th2.

Selon le Dr Goncalo Abecassis (Ann Arbor) qui a codirigé l'étude : « Certains de ces gènes, comme ceux de la voie de l'IL-23, sont déjà ciblés par des thérapeutiques du psoriasis. D'autres, comme TNF-AIP3 et TNIP1, pourraient devenir de futures cibles ».

Xue-Jun Zhang (Anhui, Chine) et coll. ont conduit, quant à eux, la première grande étude génomique d'association visant à identifier des variants de susceptibilité au psoriasis dans une population chinoise.

Dans une première phase, ils ont analysé plus de 620 000 marqueurs SNP chez 1 139 patients-cas et autant de témoins d'origine Han. Dans une seconde phase de réplication, ils ont évalué les 64 SNP qui montraient la plus forte association dans deux séries indépendantes, l'une d'origine Han (5 182 cas- 6 516 témoins), l'autre Uygur (539 cas- 824 témoins).

Les protéines de la cornée.

L'analyse confirme dans la population chinoise 2 loci de susceptibilité connus (HLA et IL12B). Elle identifie aussi un nouveau locus de susceptibilité au sein du groupe des gènes LCE (chromosome 1q21). Ils encodent les protéines de la cornée au rôle important dans la différenciation de l'épiderme.

Dans une troisième étude, Rafael de Cid (Barcelone et centre national de Génotypage, Evry) et coll. ont examiné le génome à la recherche de variants du nombre de copies associés au psoriasis. La variation du nombre de copies d'un segment chromosomique (délétion ou nombre accru) est source de variabilité génétique.

Une précédente étude a démontré qu'un nombre accru de copies dans le groupe des gènes bêta-défensines, sur le chromosome 8, est un facteur de susceptibilité au psoriasis.

L'équipe, dirigée par Xavier Estivill, a d'abord comparé le génome de 60 cas et 150 témoins, d'origine espagnole, ce qui a permis d'identifier (chromosome 1q21) une délétion des gènes LCE3B et LCE3C.

Les chercheurs ont ensuite confirmé que l'absence des gènes LCE3B et LCE3C est associée au risque de psoriasis, en étudiant 2 831 individus. Ils montrent que l'expression des protéines LCE est induite dans la peau normale par la perturbation de la barrière cutanée.

Les auteurs pensent donc que l'absence des gènes LCE3B et LCE3C pourrait conduire à une mauvaise réponse de réparation après effraction cutanée (mal compensée par les autres gènes LCE). Une barrière épidermique plus poreuse après une lésion pourrait faciliter la pénétration d'agents exogènes (allergènes et/ou micro-organismes). Sur un terrain génétique de positivité HLA-Cw6, ceci pourrait susciter une réponse du système immunitaire adaptatif aboutissant à une inflammation.

La génétique du psoriasis fait de rapides progrès. Dans les 18 derniers mois, le nombre de loci génétiques associés est passé d’un à 10, au moins. Ils mettent en évidence des protéines et des voies qui pourront être ciblées par de futures thérapeutiques.

« Nature Genetics » 25 janvier 2009, Nair et coll., Zhang et coll., de Cid et coll., DOI : 10.1038/ng.310, DOI : 10.1038/ng.311, DOI : 10.1038/ng.313.